Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Igzelym

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa tikagreloru w warunkach przedklinicznych obejmowała szereg badań farmakologicznych, toksykologicznych i genotoksycznych dotyczących zarówno substancji czynnej, jak i jej głównego metabolitu. Wyniki tych badań wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa tikagreloru przy stosowaniu u ludzi, nie ujawniając niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.¹

Podrażnienie przewodu pokarmowego

W badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego przy ekspozycji odpowiadającej warunkom klinicznym stosowania u ludzi. Efekt ten jest spójny z profilem działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania klinicznego.²

Potencjał rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano następujące zmiany dotyczące potencjału rakotwórczego tikagreloru:

• U samic szczurów otrzymujących tikagrelor w dużych dawkach stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolakoraków macicy
• Dodatkowo u tych samych zwierząt odnotowano zwiększoną liczbę przypadków gruczolaków wątroby

Mechanizm powstawania guzów macicy u szczurów został zidentyfikowany jako prawdopodobnie związany z zaburzeniami równowagi hormonalnej, które mogą prowadzić do rozwoju zmian nowotworowych. W przypadku gruczolaków wątroby, mechanizm ich powstawania przypisuje się specyficznemu dla gryzoni zwiększeniu aktywności enzymatycznej w wątrobie. Biorąc pod uwagę te ustalenia, oceniono, że występowanie tych zmian nowotworowych u gryzoni ma najprawdopodobniej niewielkie znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania tikagreloru u ludzi.³

Toksyczność rozwojowa

W badaniach na zwierzętach oceniających wpływ tikagreloru na rozwój płodów zaobserwowano następujące efekty:

• U szczurów – niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych, z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym 5,1
• U płodów królików – niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby oraz rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki leku, przy braku oznak toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5)

Obserwacje te wskazują na ograniczony wpływ tikagreloru na rozwój zarodkowy i płodowy przy zachowaniu odpowiedniego marginesu bezpieczeństwa w stosunku do dawek stosowanych klinicznie.⁴

Wpływ na reprodukcję i laktację

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały:

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalność noworodków
• Mniejszą wagę urodzeniową potomstwa
• Opóźniony wzrost młodych zwierząt

Tikagrelor powodował nieregularne cykle (głównie wydłużone) u samic szczurów, jednak nie zaobserwowano wpływu na ogólną płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów. Jest to istotna obserwacja wskazująca na brak trwałego negatywnego wpływu na zdolności reprodukcyjne.⁵

Dodatkowo, badania farmakokinetyczne z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie tikagreloru wykazały, że zarówno substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów. Informacja ta ma znaczenie kliniczne i wskazuje na potencjalne ryzyko ekspozycji niemowląt na tikagrelor podczas laktacji u ludzi.⁶