Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fulvestrant Glenmark

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu obejmują szereg badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz rakotwórczych, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku w kontekście jego zastosowania klinicznego.¹

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej

W badaniach toksykologicznych wykazano, że fulwestrant charakteryzuje się niewielką toksycznością ostrą po jednorazowym podaniu. Preparat był dobrze tolerowany przez wszystkie badane gatunki zwierząt w protokołach wielokrotnego podawania, co dotyczy zarówno referencyjnego produktu leczniczego, jak i innych postaci fulwestrantu.²

W miejscu podania leku obserwowano reakcje takie jak zapalenie mięśni i ziarniniaki, które były związane głównie z działaniem substancji pomocniczych. Warto zaznaczyć, że w badaniach na królikach zapalenie mięśni w miejscu podania fulwestrantu było bardziej nasilone w porównaniu z miejscem podania próbki kontrolnej zawierającej sól fizjologiczną.³

Działanie antyestrogenowe w badaniach na zwierzętach

Badania na szczurach i psach z wielokrotnym domięśniowym podawaniem fulwestrantu wykazały obecność objawów związanych z jego działaniem antyestrogenowym. Efekty te dotyczyły przede wszystkim:

• żeńskiego układu rozrodczego – ze względu na blokowanie działania estrogenów
• narządów wrażliwych na działanie hormonów u obu płci

Ponadto, u niektórych psów otrzymujących długotrwale (przez 12 miesięcy) fulwestrant odnotowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano wpływ fulwestrantu na układ sercowo-naczyniowy przy podaniu doustnym i dożylnym:

• niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG (po podaniu doustnym)
• zahamowanie zatokowe u jednego psa (po podaniu dożylnym)

Należy podkreślić, że efekty te wystąpiły przy stężeniach leku wielokrotnie przekraczających stężenia osiągane u ludzi (Cmax >15 razy wyższe), co wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne tych obserwacji dla bezpieczeństwa terapii u pacjentów.⁵

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania wykazały, że fulwestrant nie posiada działania genotoksycznego, co stanowi istotny aspekt bezpieczeństwa leku.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój zarodka

Badania nad wpływem fulwestrantu na reprodukcję i rozwój zarodkowy oraz płodowy ujawniły efekty wynikające z jego działania antyestrogenowego, nawet przy dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych. U szczurów zaobserwowano:⁷

• odwracalne zmniejszenie płodności samic
• zmniejszone przeżycie zarodków
• dystocję (trudności w porodzie)
• zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia

U samic królików otrzymujących fulwestrant stwierdzono:⁸

• poronienia
• zwiększoną masę łożyska
• obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
• zwiększoną liczbę wad u płodów, w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego

Badania rakotwórczości

Dwuletnie badanie działania rakotwórczego fulwestrantu podawanego domięśniowo u szczurów wykazało:⁹

• zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic szczurów po podaniu dużych dawek (10 mg/szczur/15 dni)
• zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u myszy po podaniu doustnym (dawki 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę) stwierdzono:¹⁰

• zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych jak i złośliwych)

Ekspozycja układowa (AUC) obserwowana przy podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL) była:¹¹

Istotnym jest fakt, że indukcja nowotworów obserwowanych w badaniach rakotwórczości jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez działanie antyestrogenowe u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym wyniki te nie powinny być interpretowane jako zalecenia dotyczące stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.¹²

Ocena ryzyka środowiskowego

Przeprowadzone badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant może przyczyniać się do wywoływania działań niepożądanych w środowisku wodnym, co należy uwzględnić przy utylizacji niewykorzystanego produktu leczniczego.¹³