Mechanizm działania fulwestrantu

Fulwestrant należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w terapii hormonalnej, antyestrogenów (kod ATC: L02BA 03). Jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego, wykazującym powinowactwo porównywalne z estradiolem. Jego unikalna właściwość polega na tym, że blokuje troficzne działanie estrogenów bez wykazywania nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego. Podstawowy mechanizm działania fulwestrantu polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptora estrogenowego.¹

Aktywność farmakodynamiczna

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi wykazano, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejszał ilość białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Obserwowano również znaczącą redukcję ekspresji receptora progesteronowego, co stanowi dodatkowe potwierdzenie braku wewnętrznej aktywności estrogenowej tego leku.²

Istotne różnice w działaniu farmakodynamicznym zaobserwowano również w zależności od stosowanej dawki leku. W przypadku leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u kobiet po menopauzie udowodniono, że fulwestrant w dawce 500 mg powoduje silniejszą redukcję ekspresji receptora estrogenowego oraz markera proliferacji Ki67 w porównaniu z dawką 250 mg, co wskazuje na zależność efektu farmakodynamicznego od dawki.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w zaawansowanym raku piersi

Monoterapia – badania kliniczne

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność fulwestrantu było badanie kliniczne trzeciej fazy (CONFIRM), które objęło 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi. Kryterium włączenia do badania obejmowało nawrót choroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, albo progresję po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. W badaniu uczestniczyło 423 pacjentki, u których doszło do nawrotu lub progresji w trakcie leczenia antyestrogenami (podgrupa antyestrogenów) oraz 313 pacjentek, u których doszło do nawrotu lub progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy (podgrupa inhibitorów aromatazy).⁴

Głównym celem badania CONFIRM było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu w dwóch różnych dawkach: 500 mg (n=362) oraz 250 mg (n=374). Jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (progression-free survival, PFS). Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe służące ocenie skuteczności leczenia obejmowały:⁵

• Odsetek odpowiedzi obiektywnych (objective response rate, ORR)
• Odsetek chorych, u których stwierdzono korzyść kliniczną (clinical benefit rate, CBR)
• Przeżycie całkowite (overall survival, OS)

Wyniki badania CONFIRM

Wyniki skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM zostały podsumowane w tabeli poniżej, która przedstawia pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) oraz najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe.⁶

Właściwości farmakodynamiczne – podsumowanie

Fulwestrant Glenmark (250 mg/5 ml) jest lekiem o właściwościach kompetycyjnego antagonisty receptora estrogenowego, stosowanym w terapii hormonalnej zaawansowanego raku piersi. Jego mechanizm działania opiera się na zmniejszeniu ilości białka receptora estrogenowego bez wykazywania działania agonistycznego. Badania kliniczne potwierdzają skuteczność fulwestrantu w dawce 500 mg w leczeniu zaawansowanego raku piersi u kobiet po menopauzie, u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po leczeniu hormonalnym. Efekt farmakodynamiczny wykazuje zależność od dawki, co potwierdzono w badaniach neoadjuwantowych, gdzie dawka 500 mg skuteczniej zmniejszała ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 w porównaniu z dawką 250 mg.⁷