Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu

Fulwestrant, selektywny antagonista receptora estrogenowego, podawany w formie domięśniowej jako roztwór do wstrzykiwań o długotrwałym działaniu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie, jak również charakterystykę w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu domięśniowym fulwestrantu w formie roztworu do wstrzykiwań o długotrwałym działaniu, lek jest powoli wchłaniany z miejsca podania. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach od podania. Przy standardowej dawce 500 mg, fulwestrant osiąga stałe lub zbliżone do stałych wartości ekspozycji już w pierwszym miesiącu terapii. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym dla tej dawki to:

• AUC: 475 ng.dni/ml (zmienność 33,4%) – parametr odzwierciedlający całkowitą ekspozycję na lek
• Cmax: 25,1 ng/ml (zmienność 35,3%) – maksymalne stężenie leku w osoczu
• Cmin: 16,3 ng/ml (zmienność 25,9%) – minimalne stężenie leku w osoczu

W stanie stacjonarnym stężenia fulwestrantu w osoczu wykazują stosunkowo wąski zakres wahań, przy czym maksymalne stężenie jest około 3-krotnie wyższe od minimalnego. Istotną właściwością farmakokinetyczną fulwestrantu jest proporcjonalna zależność ekspozycji od dawki w zakresie od 50 do 500 mg po podaniu domięśniowym.²

Dystrybucja

Fulwestrant charakteryzuje się szybką i rozległą dystrybucją w tkankach organizmu. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss), wynosząca około 3 do 5 l/kg, wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza – aż 99%. Wiąże się on preferencyjnie z frakcjami lipoprotein o:

• bardzo małej gęstości (VLDL)
• małej gęstości (LDL)
• dużej gęstości (HDL)

Warto zaznaczyć, że nie prowadzono badań dotyczących potencjalnych interakcji wynikających z kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono również stopnia wiązania fulwestrantu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP).³

Metabolizm

Metabolizm fulwestrantu nie został jeszcze w pełni scharakteryzowany, jednak wiadomo, że zachodzi na drodze wielu przemian biologicznych, podobnych do tych obserwowanych w przypadku endogennych steroidów. Zidentyfikowano kilka metabolitów, w tym:

• 17-keton
• sulfonian
• 3-siarczan
• 3- i 17-glukuroniany

Aktywność antyestrogenowa tych metabolitów jest albo mniejsza, albo porównywalna z aktywnością związku macierzystego.

Badania z wykorzystaniem ludzkich komórek wątrobowych oraz rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wykazały, że CYP3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 uczestniczącym w procesie oksydacji fulwestrantu. Jednakże dane sugerują, że w warunkach in vivo główną rolę w jego metabolizmie odgrywają enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro stwierdzono również, że fulwestrant nie wykazuje działania hamującego na izoenzymy układu cytochromu CYP450.⁴

Eliminacja

Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej, przede wszystkim z kałem. Mniej niż 1% dawki wydala się z moczem. Lek charakteryzuje się dużym klirensem wynoszącym 11±1,7 ml/min/kg, co może wskazywać na znaczący udział wątroby w procesie eliminacji. Po podaniu domięśniowym okres półtrwania w fazie eliminacji (t0,5) wynosi około 50 dni i jest determinowany głównie przez szybkość wchłaniania leku z miejsca podania.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała i rasy

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na danych z badań klinicznych III fazy nie wykazała istotnych różnic w farmakokinetyce fulwestrantu w zależności od:

• wieku pacjentek (zakres: 33-89 lat)
• masy ciała (zakres: 40-127 kg)
• przynależności rasowej

Uzyskane dane wskazują na brak konieczności modyfikacji dawkowania w tych szczególnych grupach pacjentek.⁶

Zaburzenia czynności nerek

Badania wykazały, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę fulwestrantu. Wskazuje to na brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentek z tego typu zaburzeniami.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh). W badaniu stosowano dużą dawkę produktu o krótkim działaniu podawaną domięśniowo. U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie wartości AUC o około 2,5 razy w porównaniu do osób zdrowych. Pomimo zwiększonej ekspozycji, przewiduje się, że fulwestrant będzie dobrze tolerowany w tej grupie pacjentek. Należy zauważyć, że nie prowadzono badań z udziałem kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę fulwestrantu zbadano również w populacji pediatrycznej w badaniu klinicznym obejmującym 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune’a Albrighta. Uczestniczki otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała w schemacie miesięcznym. Uzyskane parametry farmakokinetyczne wynosiły:

• Średnia geometryczna minimalnych stężeń w stanie stacjonarnym (Cmin,ss): 4,2 ng/ml (odchylenie standardowe 0,9)
• Powierzchnia pod krzywą stężenie-czas (AUC): 3680 ng*hr/ml (odchylenie standardowe 1020)

Pomimo ograniczonej ilości dostępnych danych, minimalne stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym u dzieci wydają się odpowiadać wartościom obserwowanym u dorosłych pacjentów.⁹

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych fulwestrantu