Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fromilid 250 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klarytromycyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dotyczące klarytromycyny zawartej w produkcie Fromilid (250 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej) obejmują szereg aspektów, w tym toksyczność ostrą i podostrą, badania płodności, rozrodczości, teratogenności oraz potencjału mutagennego. Dane te są istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej na 3-dniowych myszach, wartość LD50 dla klarytromycyny w postaci zawiesiny wynosiła 1290 mg/kg mc. u samców i 1230 mg/kg mc. u samic. U 3-dniowych szczurów wartości te wynosiły odpowiednio 1330 mg/kg mc. dla samców i 1270 mg/kg mc. dla samic. Dla porównania, u dorosłych myszy wartość LD50 po podaniu doustnym wynosiła około 2700 mg/kg mc., a u dorosłych szczurów około 3000 mg/kg mc. Obserwacja ta jest zgodna z wynikami uzyskanymi dla innych antybiotyków z grup penicylin, cefalosporyn i makrolidów, gdzie wartości LD50 są zazwyczaj niższe u młodych zwierząt niż u dorosłych.²

W badaniach na myszach i szczurach zaobserwowano następujące efekty:³

• Zmniejszenie masy ciała oraz niewielkie jej przyrosty
• Osłabienie odruchu ssania i ruchów samoistnych w pierwszych dniach po podaniu leku
• Ciemnoczerwone zabarwienie płuc u myszy i u 25% szczurów (badanie sekcyjne)
• Czerwonoczarna substancja w jelitach szczurów, którym podano klarytromycynę w dawce ≥2197 mg/kg mc. (prawdopodobnie w następstwie krwawienia z jelit)

Jako przyczynę śmierci zwierząt uznano wyniszczenie spowodowane zahamowaniem odruchu ssania i/lub krwawieniem z jelit.⁴

Toksyczność podostra

W badaniu na 5-dniowych szczurach karmionych mlekiem matki, którym podawano przez dwa tygodnie klarytromycynę w postaci zawiesiny w dawkach 0, 15, 55 i 200 mg/kg mc./dobę, wykazano następujące zmiany u zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę (200 mg/kg mc./dobę):⁵

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Zmniejszenie średnich wartości stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu
• Zwiększenie średniej masy nerek
• Minimalne lub łagodne wieloogniskowe zwyrodnienie nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych
• Zwiększenie częstości występowania zmian zapalnych w nerkach

W tym badaniu dawkę 55 mg/kg mc./dobę uznano za nietoksyczną.⁶

Toksyczność przewlekła

W 6-tygodniowych badaniach toksyczności przewlekłej na młodych szczurach, którym podawano doustnie klarytromycynę w dawkach 0, 15, 50 i 150 mg/kg mc./dobę, nie odnotowano żadnych zgonów. U zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę (150 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:⁷

• Nasilony ślinotok występujący 1-2 godziny po podaniu leku w ostatnich 3 tygodniach narażenia (u niektórych zwierząt)
• Niższą masę ciała przez pierwsze trzy tygodnie podawania
• Obniżony średni poziom białka w surowicy
• Zwiększoną średnią względną masę wątroby

Nie wykryto żadnych mikroskopowych ani makroskopowych zmian histopatologicznych. Dawkę 150 mg/kg mc./dobę uznano za wywołującą pierwsze objawy toksyczności, natomiast dawkę 50 mg/kg mc./dobę uznano za nietoksyczną.⁸

W badaniach na 3-tygodniowych psach rasy beagle, którym podawano doustnie 0, 30, 100 lub 300 mg klarytromycyny na kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, nie stwierdzono zgonów ani zmian w stanie ogólnym zwierząt. Badanie pośmiertne nie wykazało żadnych nieprawidłowości. W grupie otrzymującej najwyższą dawkę (300 mg/kg mc./dobę) badanie histopatologiczne wykazało:⁹

• Gromadzenie się tłuszczu w hepatocytach w środkowej części zrazika (w mikroskopie świetlnym)
• Naciekanie komórek przestrzeni wrotnej (w mikroskopie świetlnym)
• Kropelki tłuszczu w hepatocytach (w mikroskopie elektronowym)

Dawkę powyżej 300 mg/kg mc./dobę uznano za toksyczną dla psów rasy beagle, a dawkę 100 mg/kg mc./dobę za nietoksyczną.¹⁰

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

Badania płodności i rozrodczości prowadzone na samcach i samicach szczurów nie wykazały wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę na cykl rujowy, płodność, poród oraz liczbę potomstwa i jego zdolność do życia.¹¹

Klarytromycyna nie wykazała działania teratogennego w badaniach na:¹²

• Szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana doustnie)
• Szczurach szczepu Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana doustnie i dożylnie)
• Białych królikach nowozelandzkich
• Małpach z rodziny makakowatych

W jednym dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley stwierdzono niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady te przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz populacji.¹³

W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszach uzyskano różne współczynniki częstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Zastosowane w tych badaniach dawki przekraczały 70 razy maksymalne dobowe dawki kliniczne stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie uznano za wynik działania toksycznego klarytromycyny na matkę i płód, a nie działania teratogennego.¹⁴

U małp klarytromycyna w dawce około 10 razy większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę), podawana od 20. dnia ciąży, powodowała wczesne poronienie. Działanie to przypisano toksycznemu wpływowi dużych dawek klarytromycyny na organizm matki. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5 razy większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹⁵

W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (dawka około 70 razy większa niż stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego. Badania na szczurach samcach narażonych przewlekle na bardzo duże dawki klarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35 razy więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazały czynnościowego zmniejszenia płodności.¹⁶

Potencjał mutagenny

W testach mutagenności (test Amesa) nie wykazano potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Stężenie leku wynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.¹⁷