Właściwości farmakodynamiczne leku Fromilid

Fromilid (klarytromycyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, makrolidów, oznaczonych kodem ATC: J 01 FA 09. Lek występuje w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej w stężeniu 250 mg/5 ml.¹

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Jej działanie przeciwbakteryjne polega na przyłączaniu się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii, co prowadzi do zahamowania syntezy białka. Badania wykazały, że klarytromycyna wykazuje aktywność zarówno wobec standardowych szczepów bakteryjnych, jak i szczepów wyizolowanych od pacjentów. Warto podkreślić, że minimalne stężenie hamujące (MIC) klarytromycyny jest około dwukrotnie mniejsze niż erytromycyny.²

Badania in vitro wskazują na szczególnie silne działanie klarytromycyny wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. W stosunku do Helicobacter pylori lek działa bakteriobójczo, przy czym jego skuteczność jest wyraźnie większa w środowisku obojętnym niż kwaśnym. Zarówno badania in vitro, jak i in vivo potwierdzają skuteczność antybiotyku wobec istotnych klinicznie drobnoustrojów z rodzaju Mycobacterium. Należy zaznaczyć, że drobnoustroje z rodziny Enterobacteriaceae, rodzaju Pseudomonas oraz inne Gram-ujemne pałeczki niepowodujące fermentacji laktozy nie wykazują wrażliwości na klarytromycynę w badaniach in vitro.³

Spektrum przeciwbakteryjne

Drobnoustroje wykazujące wrażliwość na klarytromycynę zarówno in vitro, jak i in vivo obejmują:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila
• Inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae
• Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), w którego skład wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare

⁴

Wytwarzanie beta-laktamazy zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny. Istotną klinicznie obserwacją jest fakt, że większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę wykazuje także oporność na klarytromycynę.⁵

Do bakterii mikroaerofilnych wrażliwych na klarytromycynę należy Helicobacter pylori.⁶

Badania in vitro wykazały również wrażliwość na klarytromycynę następujących drobnoustrojów, jednak ich znaczenie kliniczne nie zostało w pełni potwierdzone:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus
• Inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni

⁷

Aktywność metabolitu

14-OH-klarytromycyna stanowi mikrobiologicznie czynny metabolit klarytromycyny u człowieka. Metabolit ten wykazuje aktywność przeciwbakteryjną na takim samym poziomie lub do 2 razy słabszą niż związek macierzysty wobec większości bakterii. Wyjątek stanowi H. influenzae, w stosunku do którego metabolit działa 2-krotnie silniej. Interesującym zjawiskiem jest fakt, że związek macierzysty i 14-OH-klarytromycyna działają na H. influenzae w sposób addycyjny lub synergiczny, zarówno in vitro, jak i in vivo, w zależności od szczepu bakterii.⁸

Skuteczność w modelach zwierzęcych

W kilku eksperymentalnych modelach zakażeń u zwierząt wykazano, że klarytromycyna charakteryzuje się 2-10-krotnie silniejszym działaniem niż erytromycyna. Badania na myszach potwierdziły większą skuteczność klarytromycyny w porównaniu z erytromycyną w zakażeniach ogólnoustrojowych, ropniach podskórnych oraz zakażeniach układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae. U świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella efekt terapeutyczny klarytromycyny podawanej dootrzewnowo w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę był wyraźnie lepszy niż erytromycyny stosowanej w dawce 50 mg/kg mc./dobę.⁹

Mechanizmy oporności

Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus rozwija się głównie poprzez jeden z dwóch mechanizmów: erm lub mef/msr. Pierwszy mechanizm, związany z metylacją rybosomu przez enzym (erm), uniemożliwia wiązanie leku przeciwbakteryjnego z rybosomami. Drugi mechanizm opiera się na aktywnym transporcie leku na zewnątrz komórki (mef lub msr), co zapobiega osiągnięciu przez antybiotyk miejsca docelowego, czyli rybosomu, poprzez wypompowanie go z komórki.¹⁰

Dotychczas nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności u Moraxella lub Haemophilus spp. Istotnym faktem klinicznym jest to, że mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne przeciw makrolidom z 14- i 15-węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna. Warto zauważyć, że mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie są ze sobą powiązane. Należy jednak zwrócić uwagę na zjawisko oporności krzyżowej rozwijającej się za pośrednictwem mechanizmu erm między makrolidami, takimi jak klarytromycyna, a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.¹¹

Stężenia graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił stężenia graniczne klarytromycyny rozdzielające drobnoustroje wrażliwe od opornych. Przedstawiają się one następująco:

^{) 0,5 μg/ml. Staphylococcus spp. Wrażliwy (≤) 1 μg/ml Oporny (>) 2 μg/ml. Haemophilus spp. Wrażliwy (≤) 1 μg/ml Oporny (>) 32 μg/ml. Moraxella catarrhalis Wrażliwy (≤) 0,25 μg/ml Oporny (>) 0,5 μg/ml.”>12}

W przypadku stosowania klarytromycyny w eradykacji H. pylori, Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI) określił minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii ≤0,25 μg/ml jako stężenie graniczne wyznaczające lekowrażliwość.¹³

Warto zauważyć, że współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą być różne w zależności od regionu geograficznego oraz mogą zmieniać się w czasie. Z tego względu konieczne jest uzyskanie informacji o lokalnych wzorcach oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy występowanie oporności w danym regionie jest znaczące, użyteczność leku w leczeniu niektórych rodzajów zakażeń może być wątpliwa i wskazana jest konsultacja z ekspertami w tej dziedzinie.¹⁴