Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny zostały dokładnie zbadane zarówno w postaci tabletek, jak i zawiesiny doustnej. Badania wykazały, że lek charakteryzuje się określonymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które mogą ulegać modyfikacji w zależności od stanu klinicznego pacjenta oraz stosowanej dawki.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Klarytromycyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Dostępność biologiczna leku w postaci tabletek 250 mg wynosi około 50%. Spożycie pokarmu przed przyjęciem leku nieznacznie opóźnia zarówno wchłanianie klarytromycyny, jak i tworzenie się jej czynnego mikrobiologicznie metabolitu (14-OH-klarytromycyny), jednak nie wpływa na całkowitą dostępność biologiczną.²

W przypadku klarytromycyny w postaci zawiesiny, dostępność biologiczna u dorosłych po podaniu pojedynczej dawki jest taka sama lub nieco większa niż w przypadku tabletek przy dawce 250 mg. Podobnie jak w przypadku tabletek, pokarm nieznacznie opóźnia wchłanianie, nie wpływając przy tym na biodostępność leku.³

Parametry farmakokinetyczne w zależności od postaci leku

Po podaniu zawiesiny klarytromycyny, podstawowe parametry farmakokinetyczne (po jedzeniu) wynoszą: stężenie maksymalne (Cmax) – 0,95 μg/ml, pole pod krzywą (AUC) – 6,5 μg·h/ml oraz okres półtrwania (T0,5) – 3,7 godziny. Dla porównania, te same parametry po podaniu tabletek 250 mg (na czczo) wynoszą odpowiednio: 1,1 μg/ml, 6,3 μg·h/ml i 3,3 godziny.⁴

Po wielokrotnym podaniu zawiesiny klarytromycyny dorosłym (250 mg co 12 godzin), stan stacjonarny stężenia leku we krwi ustala się po podaniu pięciu dawek. Parametry farmakokinetyczne klarytromycyny w stanie stacjonarnym wynoszą: Cmax 1,98 μg/ml, AUC 11,5 μg·h/ml, Tmax 2,8 godziny, T0,5 3,2 godziny. Natomiast dla 14-OH-klarytromycyny odpowiednio: 0,67 μg/ml, 5,33 μg·h/ml, 2,9 godziny i 4,9 godziny.⁵

U zdrowych osób, którym podawano lek na czczo, maksymalne stężenie w surowicy obserwuje się 2 godziny po podaniu dawki doustnej. Po podaniu tabletek 250 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin), maksymalne stężenie klarytromycyny w surowicy w stanie stacjonarnym wynosi 1 μg/ml i zostaje osiągnięte po 2-3 dniach. Przy dawce 500 mg 2 razy na dobę maksymalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym wzrasta do 2-3 μg/ml.⁶

Okres półtrwania i eliminacja

Okres półtrwania klarytromycyny podawanej w tabletkach 250 mg co 12 godzin wynosi około 3-4 godzin. Zwiększa się on do 5-7 godzin podczas podawania tabletek 500 mg co 12 godzin. Po podaniu dawki 250 mg co 12 godzin, stężenie maksymalne głównego metabolitu (14-OH-klarytromycyny) w stanie stacjonarnym wynosi około 0,6 μg/ml, a jego okres półtrwania wynosi 5-6 godzin. Przy dawce 500 mg co 12 godzin, stężenie to wzrasta do około 1 μg/ml, a okres półtrwania metabolitu wynosi około 7 godzin. Stan stacjonarny metabolitu zostaje osiągnięty po 2-3 dniach podawania klarytromycyny.⁷

Eliminacja klarytromycyny zachodzi głównie przez nerki. Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę, z moczem wydala się około 20% podanej dawki klarytromycyny w postaci niezmienionej. Przy dawce 500 mg dwa razy na dobę, wartość ta wzrasta do 30%. Klirens nerkowy klarytromycyny praktycznie nie zależy od wielkości dawki i odpowiada w przybliżeniu prawidłowej wartości szybkości przesączania kłębuszkowego. Głównym metabolitem oznaczonym w moczu jest 14-OH-klarytromycyna, stanowiąca od 10 do 15% dawki 250 mg lub 500 mg podawanej dwa razy na dobę.⁸

Wiązanie z białkami i dystrybucja w tkankach

W badaniach in vitro wykazano, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie terapeutycznym (0,45-4,5 μg/ml).⁹

Klarytromycyna i jej metabolit (14-OH-klarytromycyna) szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Stężenie w tkankach jest zazwyczaj kilka razy większe niż w surowicy, co ilustruje poniższa tabela:¹⁰

Powyższe dane dotyczą stężeń mierzonych po podaniu dawki 250 mg co 12 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u dzieci

U dzieci wymagających leczenia antybiotykiem podawanym doustnie, stwierdzono dobrą dostępność biologiczną klarytromycyny, a parametry farmakokinetyczne były podobne do oznaczonych u dorosłych przyjmujących ten sam lek w postaci zawiesiny. U dzieci wykazano szybkie wchłanianie leku i przenikanie do tkanek, z niewielkim opóźnieniem wchłaniania. Należy podkreślić, że pokarm nie miał istotnego wpływu na biodostępność i profil farmakokinetyczny leku.¹²

W stanie stacjonarnym, po podaniu 9 dawek (5. doba leczenia), parametry farmakokinetyczne u dzieci były następujące:¹³

• Dla klarytromycyny:
  • Cmax – 4,60 μg/ml
  • AUC – 15,7 μg·h/ml
  • Tmax – 2,8 godziny
  • Okres półtrwania – 2,2 godziny
• Dla 14-OH-klarytromycyny:
  • Cmax – 1,64 μg/ml
  • AUC – 6,69 μg·h/ml
  • Tmax – 2,7 godziny
  • Okres półtrwania – 4,3 godziny

Badania wykazały efektywne przenikanie klarytromycyny do płynu w uchu środkowym u pacjentów pediatrycznych z zapaleniem ucha środkowego. Około 2,5 godziny po podaniu piątej dawki (przy dawkowaniu 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę) średnie stężenie klarytromycyny w płynie ucha środkowego wynosiło 2,53 μg/g, a 14-OH-klarytromycyny – 1,27 μg/g. Stężenia te były zazwyczaj dwukrotnie wyższe niż odpowiednie stężenia w osoczu.¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym nie różniły się istotnie od stężeń oznaczanych u osób zdrowych. Jednakże stężenia 14-hydroksymetabolitu były znacznie niższe u osób z dysfunkcją wątroby. Zmniejszenie przemian metabolicznych klarytromycyny w wątrobie (redukcja 14-hydroksylacji) było częściowo kompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, co pozwalało utrzymać porównywalne stężenia leku w stanie stacjonarnym u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych.¹⁵

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne klarytromycyny ulegają istotnym zmianom. Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg pacjentom z niewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie stężenia w osoczu, wydłużenie okresu półtrwania oraz wzrost wartości Cmax, Cmin i AUC zarówno klarytromycyny, jak i jej 14-hydroksymetabolitu. Skala tych zmian korelowała ze stopniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność, tym bardziej istotne były różnice w parametrach farmakokinetycznych.¹⁶

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badania porównujące profil farmakokinetyczny klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowym osobom w podeszłym wieku oraz młodym osobom wykazały pewne różnice. U osób w podeszłym wieku stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w osoczu były wyższe, a eliminacja wolniejsza w porównaniu do młodszych pacjentów. Jednak po skorelowaniu klirensu nerkowego z klirensem kreatyniny, nie stwierdzono istotnych różnic między badanymi grupami. Wskazuje to, że zmiany w metabolizmie klarytromycyny związane z wiekiem zależą głównie od czynności nerek, a nie od wieku chronologicznego pacjenta.¹⁷

Farmakokinetyka u pacjentów z zakażeniami wywoływanymi przez Mycobacterium avium

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy otrzymywali klarytromycynę w standardowych dawkach (tabletki dla dorosłych, zawiesina dla dzieci), stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym były podobne do obserwowanych u osób zdrowych. Jednakże przy stosowaniu wyższych dawek klarytromycyny, niezbędnych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium, stężenia leku w osoczu mogą być znacznie wyższe od standardowych.¹⁸

U dzieci zakażonych HIV, otrzymujących klarytromycynę w dawkach 15-30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, stężenie maksymalne (Cmax) leku w stanie stacjonarnym wynosiło od 8 do 20 μg/ml. Po podaniu zawiesiny w dawce 30 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, Cmax osiągało wartość 23 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych wyższych dawek w porównaniu do standardowych dawek stosowanych u osób zdrowych. Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikają z nieliniowej farmakokinetyki klarytromycyny przy stosowaniu dużych dawek.¹⁹