Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Wchłanianie i biodostępność

Flukonazol charakteryzuje się doskonałym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając biodostępność systemową przekraczającą 90% wartości obserwowanych po podaniu dożylnym. Istotną cechą z perspektywy praktyki klinicznej jest fakt, że jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na proces absorpcji leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu doustnym na czczo występuje stosunkowo szybko – w czasie od 30 minut do 1,5 godziny od momentu przyjęcia preparatu.¹

Parametry farmakokinetyczne

Okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji w osoczu krwi wynosi około 30 godzin, co ma istotne znaczenie w kontekście schematu dawkowania. Długi okres półtrwania pozwala na jednorazowe podawanie leku w niektórych wskazaniach (np. kandydoza pochwy) oraz na stosowanie raz na dobę w pozostałych przypadkach. Stężenie flukonazolu w osoczu krwi wykazuje proporcjonalność do stosowanej dawki.²

Istotnym parametrem z punktu widzenia terapii jest czas osiągnięcia stanu równowagi stężenia leku w osoczu. W przypadku flukonazolu, 90% wartości stałego stężenia osiągane jest po 4-5 kolejnych dniach podawania leku raz na dobę. Warto podkreślić, że zastosowanie w pierwszym dniu leczenia podwójnej dawki zalecanej umożliwia przyspieszenie tego procesu – stan równowagi stężenia flukonazolu wynoszącego 90% wartości stałego stężenia może być osiągnięty już w drugim dniu terapii.³

Dystrybucja w organizmie

Dystrybucja tkankowa flukonazolu jest bardzo dobra. Wartość pozornej objętości dystrybucji jest w przybliżeniu równa całkowitej objętości wody w organizmie. Z białkami osocza krwi wiąże się jedynie niewielka ilość leku (11-12%), co ma znaczenie dla jego aktywności przeciwgrzybiczej.⁴

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację do wszystkich płynów ustrojowych. Stężenia leku w ślinie i plwocinie są zbliżone do stężeń obserwowanych w osoczu krwi. Szczególnie istotna z klinicznego punktu widzenia jest dobra penetracja do ośrodkowego układu nerwowego – w przypadkach zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanych zakażeniem grzybami chorobotwórczymi, stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga około 80% wartości stężenia w osoczu krwi.⁵

Na szczególną uwagę zasługuje dystrybucja flukonazolu w tkankach skórnych. Stężenia flukonazolu wyższe niż w osoczu krwi stwierdza się w skórze, warstwie rogowej naskórka, naskórku, skórze właściwej i w pocie. Flukonazol wykazuje tendencję do kumulacji w warstwie rogowej naskórka. Po 12 dniach podawania 50 mg flukonazolu na dobę, jego stężenie w warstwie rogowej naskórka osiągało 73 µg/g tkanki, a nawet po 7 dniach od zakończenia podawania leku wciąż utrzymywało się na poziomie około 5,8 µg/g.⁶

Metabolizm i eliminacja

Flukonazol jest eliminowany z organizmu głównie przez nerki – około 80% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej, co wskazuje na brak istotnego metabolizmu leku. Wydalanie flukonazolu jest proporcjonalne do wielkości klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek. Nie zaobserwowano wchłaniania zwrotnego metabolitów flukonazolu.⁷

Farmakokinetyka porównawcza różnych postaci leku

Przeprowadzono badania porównawcze stężenia flukonazolu w ślinie oraz w osoczu krwi po jednorazowym podaniu dawki 100 mg w dwóch różnych postaciach: kapsułki oraz zawiesiny doustnej, którą przetrzymywano w jamie ustnej przez 2 minuty przed połknięciem. Wyniki wykazały istotne różnice w kinetyce leku:⁸

• Po podaniu zawiesiny doustnej najwyższe stężenie flukonazolu w ślinie obserwowano już po 5 minutach od połknięcia
• Stężenie to było 182 razy wyższe niż najwyższe stężenie flukonazolu stwierdzane po 4 godzinach od przyjęcia kapsułki
• Po kolejnych 4 godzinach wartości stężeń w ślinie i osoczu były podobne niezależnie od postaci leku
• Średnia wartość AUC (0-96) obliczona dla flukonazolu zawartego w ślinie po podaniu w formie zawiesiny doustnej była znacząco wyższa niż po podaniu kapsułek
• Nie stwierdzono różnic w wydalaniu flukonazolu podanego w formie zawiesiny doustnej lub kapsułek

⁹

Farmakokinetyka u dzieci

Parametry farmakokinetyczne flukonazolu u dzieci różnią się od tych obserwowanych u dorosłych. Najważniejszą różnicą jest szybsza eliminacja leku z organizmu dzieci w porównaniu do pacjentów dorosłych. W badaniach przeprowadzonych u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 7 lat, otrzymujących doustnie od 2 do 8 mg flukonazolu/kg masy ciała, zaobserwowano następujące parametry:¹⁰

Szybsza eliminacja flukonazolu u dzieci ma istotne implikacje kliniczne i powinna być uwzględniana przy dobieraniu optymalnego schematu dawkowania w tej grupie wiekowej.¹¹