Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Flukonazol, jako substancja czynna leku Fluconazin 5 mg/ml syrop, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas terapii. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty dotyczące bezpiecznego stosowania tego produktu leczniczego.¹

Hepatotoksyczność i monitoring parametrów wątrobowych

U pacjentów leczonych flukonazolem, szczególnie u osób cierpiących na poważne choroby takie jak AIDS lub schorzenia nowotworowe, odnotowywano zmiany parametrów wątrobowych, nerkowych oraz wskaźników hematologicznych i biochemicznych. Znaczenie kliniczne tych zmian oraz ich bezpośredni związek z podawaniem leku nie zostały jednoznacznie określone.²

W rzadkich przypadkach, w badaniach pośmiertnych u osób zmarłych z powodu poważnych chorób, które otrzymywały wielokrotne dawki flukonazolu, obserwowano objawy działania hepatotoksycznego, w tym martwicę wątroby. Należy jednak podkreślić, że pacjenci ci przyjmowali jednocześnie inne leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym i/lub cierpieli na schorzenia mogące prowadzić do martwicy wątroby.³

Ważnym spostrzeżeniem jest brak korelacji między efektami hepatotoksycznymi a wielkością dawki dobowej flukonazolu, czasem trwania leczenia, płcią lub wiekiem pacjentów. Zaobserwowane działania hepatotoksyczne zwykle ustępowały po przerwaniu podawania leku.⁴

W celu ograniczenia ryzyka poważnych zaburzeń funkcjonowania wątroby u pacjentów otrzymujących flukonazol, u których stwierdza się nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby, konieczne jest prowadzenie regularnej kontroli parametrów biochemicznych oceniających stan tego narządu. W przypadku pojawienia się objawów niewydolności wątroby należy bezwzględnie przerwać podawanie preparatu.⁵

Reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem opisywano przypadki poważnych reakcji skórnych, które wymagają szczególnej uwagi klinicznej:⁶

• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) – raportowano przypadki tego zespołu w trakcie terapii flukonazolem
• Zespół Stevensa-Johnsona (odmiana rumienia wielopostaciowego)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella)

Należy podkreślić, że pacjenci z AIDS wykazują zwiększoną podatność na wystąpienie odczynów skórnych podczas terapii różnymi lekami, w tym flukonazolem.⁷

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia reakcji skórnych są zróżnicowane w zależności od typu zakażenia:

• W przypadku grzybic powierzchniowych – pojawienie się jakiejkolwiek wysypki skórnej wymaga natychmiastowego przerwania podawania flukonazolu⁸
• W przypadku kandydoz układowych lub inwazyjnych – przy wystąpieniu wysypki możliwa jest kontynuacja leczenia flukonazolem pod warunkiem regularnego kontrolowania stanu pacjenta⁹
• W przypadku wystąpienia zmian pęcherzykowych lub rumienia wielopostaciowego – bezwzględnie należy przerwać podawanie flukonazolu¹⁰

Zakażenia gatunkami Candida innymi niż C. albicans

Badania kliniczne wskazują na rosnącą częstość zakażeń wywoływanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Niektóre z tych gatunków wykazują naturalną oporność (np. C. krusei i C. auris) lub zmniejszoną wrażliwość (np. C. glabrata) na flukonazol. W przypadku zakażeń wywołanych takimi gatunkami, jeśli wcześniejsze leczenie flukonazolem było nieskuteczne, może być konieczne zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.¹¹

Zaleca się, aby lekarze przepisujący flukonazol uwzględniali częstość występowania oporności na ten lek u różnych gatunków Candida występujących w danym regionie.¹²

Reakcje nadwrażliwości

Po podaniu pochodnych azoli, w tym flukonazolu, obserwowano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych.¹³

Działanie proarytmiczne

Leczenie pochodnymi azoli, w tym flukonazolem, może w rzadkich przypadkach prowadzić do wydłużenia odcinka QT w badaniu EKG, a nawet do pojawienia się groźnego dla życia wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu „Torsade de pointes”.¹⁴

Pomimo braku jednoznacznego związku między leczeniem flukonazolem a wydłużeniem odcinka QT, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka:¹⁵

• Wrodzone lub nabyte wydłużenie odcinka QT¹⁶
• Kardiomiopatia, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca¹⁷
• Rzadkoskurcz zatokowy¹⁸
• Zaburzenia rytmu serca¹⁹
• Jednoczesne przyjmowanie leków nie metabolizowanych przez układ CYP3A4 cytochromu P-450, ale wydłużających odcinek QT²⁰
• Zaburzenia elektrolitowe, szczególnie hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia²¹

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Fluconazin 5 mg/ml syrop zawiera szereg substancji pomocniczych, które mogą wywoływać działania niepożądane u niektórych pacjentów i wymagają specjalnych ostrzeżeń:²²

Maltitol

Produkt zawiera maltitol ciekły (723 mg/ml), który może powodować:²³²⁴

• Przeciwwskazanie do stosowania u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy
• Lekkie działanie przeczyszczające

Wartość kaloryczna maltitolu wynosi 2,3 kcal/g.²⁵

Glikol propylenowy (E 1520)

Produkt zawiera glikol propylenowy w ilości 60,797 mg/ml, co wymaga szczególnych środków ostrożności:²⁶²⁷

• U dzieci poniżej 5 lat – jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej (np. etanolem) może powodować działania niepożądane. Przed podaniem leku w tej grupie wiekowej należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą, szczególnie jeśli dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.²⁸
• U kobiet w ciąży i karmiących piersią – glikol propylenowy może przenikać do płodu i do mleka matki, dlatego podanie leku w tych przypadkach powinno być rozważone indywidualnie przez lekarza. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować tego leku bez zalecenia lekarza. W niektórych przypadkach lekarz może zdecydować o konieczności przeprowadzenia dodatkowych badań.²⁹
• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby – konieczny jest nadzór lekarski ze względu na możliwość wystąpienia różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak:³⁰
  • Zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych)
  • Ostra niewydolność nerek
  • Zaburzenia czynności wątroby

Etanol

Produkt zawiera 0,361 mg alkoholu (etanolu) w każdym ml syropu. Ilość alkoholu w 5 ml syropu odpowiada mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Tak mała ilość alkoholu w preparacie nie powoduje zauważalnych skutków.³¹³²

Sód

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 5 ml syropu, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.³³³⁴