Wpływ flukonazolu na płodność, ciążę i laktację

Flukonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym stosowanym w terapii zakażeń grzybiczych, występującym m.in. w postaci syropu o stężeniu 5 mg/ml. Podczas planowania leczenia tym preparatem u kobiet w wieku rozrodczym, ciężarnych lub karmiących piersią, należy dokładnie przeanalizować potencjalne korzyści i ryzyko związane z jego stosowaniem. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje, które lekarz powinien przekazać pacjentce przed rozpoczęciem terapii flukonazolem.¹

Kobiety w wieku rozrodczym

W przypadku kobiet w wieku rozrodczym, przed rozpoczęciem leczenia flukonazolem, lekarz ma obowiązek poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu, jakie lek może stanowić dla płodu. Po zastosowaniu nawet pojedynczej dawki flukonazolu, a przed planowanym zajściem w ciążę, zaleca się zachowanie co najmniej tygodniowego okresu eliminacji leku z organizmu, co odpowiada 5-6 okresom półtrwania flukonazolu. U pacjentek poddawanych długotrwałej terapii flukonazolem należy rozważyć stosowanie skutecznych metod antykoncepcji zarówno w trakcie leczenia, jak i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki preparatu.²

Stosowanie flukonazolu w ciąży

Obecnie brak jest wystarczających danych klinicznych pozwalających na pełną ocenę bezpieczeństwa stosowania flukonazolu u kobiet ciężarnych. Dostępne badania obserwacyjne wskazują jednak na następujące zagrożenia:³

• Zwiększone ryzyko samoistnego poronienia w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży u kobiet leczonych flukonazolem w porównaniu z kobietami niestosującymi takiego leczenia lub stosującymi w tym samym okresie leki azolowe miejscowo.⁴
• Dane z badań obejmujących kilka tysięcy kobiet leczonych flukonazolem w skumulowanej dawce ≤150 mg w pierwszym trymestrze ciąży nie wskazują na zwiększone ogólne ryzyko wad rozwojowych płodu.⁵
• W dużym badaniu obserwacyjnym kohortowym stwierdzono, że narażenie na flukonazol podawany doustnie w pierwszym trymestrze ciąży wiązało się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego. Ryzyko to odpowiada około jednemu dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi wynoszącymi ≤450 mg (w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo) oraz około czterem dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi większymi niż 450 mg.⁶
• Skorygowane ryzyko względne wystąpienia wad rozwojowych wyniosło 1,29 (95% CI: od 1,05 do 1,58) w przypadku flukonazolu podawanego doustnie w dawce 150 mg i 1,98 (95% CI: od 1,23 do 3,17) w przypadku dawek flukonazolu większych niż 450 mg.⁷

Ryzyko malformacji serca

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące malformacji serca związanych ze stosowaniem flukonazolu w okresie ciąży dostarczają niejednoznacznych wyników. Warto jednak podkreślić, że metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy kobiet w ciąży narażonych na działanie flukonazolu w pierwszym trymestrze wskazuje na 1,8-2-krotne zwiększenie ryzyka malformacji serca w porównaniu z niestosowaniem flukonazolu i/lub miejscowym stosowaniem leków azolowych.⁸

Wysokie dawki flukonazolu w ciąży

W opisach przypadków klinicznych przedstawiono schemat wad wrodzonych u niemowląt, których matki otrzymywały w ciąży flukonazol w dużych dawkach (400–800 mg na dobę) przez co najmniej 3 miesiące w ramach leczenia kokcydioidomykozy. Wady wrodzone zaobserwowane u tych niemowląt obejmowały:

• Krótkogłowie
• Dysplazję uszu
• Duże ciemiączko przednie
• Wygięcie kości udowej
• Zrost ramienno-promieniowy

Należy podkreślić, że związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukonazolu a występowaniem wymienionych wad wrodzonych pozostaje niepewny.⁹

Przeciwwskazania do stosowania w ciąży

Ze względu na przedstawione powyżej dane, flukonazolu nie należy podawać kobietom ciężarnym lub kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Decyzję o zastosowaniu leku można podjąć jedynie w sytuacji, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko dla płodu.¹⁰

Stosowanie flukonazolu podczas karmienia piersią

Flukonazol przenika do mleka kobiecego, przy czym jego stężenie w mleku jest niższe niż stężenie osiągane w osoczu krwi matki. W przypadku stosowania pojedynczej dawki standardowej 200 mg flukonazolu lub mniejszej, karmienie piersią można kontynuować. Natomiast nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielokrotnym flukonazolu lub po zastosowaniu wysokich dawek tego leku.¹¹

Zalecenia praktyczne dla lekarzy

Biorąc pod uwagę dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania flukonazolu u kobiet w wieku rozrodczym, ciężarnych i karmiących piersią, lekarz powinien:

1. Przed rozpoczęciem leczenia przeprowadzić dokładny wywiad dotyczący potencjalnej ciąży lub planów prokreacyjnych pacjentki
2. Poinformować pacjentkę w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas terapii i przez tydzień po jej zakończeniu
3. W przypadku konieczności zastosowania flukonazolu u kobiety ciężarnej, rozważyć najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas
4. Przekazać pacjentce karmiącej piersią jasne wytyczne dotyczące możliwości kontynuowania karmienia w zależności od schematu dawkowania flukonazolu
5. Monitorować stan zdrowia matki i dziecka w przypadku ekspozycji na flukonazol w okresie ciąży

W każdym przypadku decyzja o zastosowaniu flukonazolu u kobiety w wieku rozrodczym, ciężarnej lub karmiącej piersią powinna być poprzedzona wnikliwą analizą stosunku korzyści do ryzyka, z uwzględnieniem aktualnego stanu klinicznego pacjentki oraz dostępnych alternatywnych metod leczenia.¹²