Właściwości farmakodynamiczne fingolimodu

Fingolimod (Fingolimod Bluefish 0,5 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne (kod ATC: L04AA27). Charakteryzuje się unikatowym mechanizmem działania i specyficznym profilem farmakodynamicznym, co czyni go istotną opcją terapeutyczną w leczeniu stwardnienia rozsianego.¹

Mechanizm działania

Fingolimod działa jako modulator receptora fosforanu sfingozyny 1 (S1P). Po podaniu, lek jest metabolizowany przez enzym kinazę sfingozynową do aktywnego metabolitu – fosforanu fingolimodu. Metabolit ten wykazuje powinowactwo do receptora S1P1 w nanomolarnych stężeniach. Receptory te zlokalizowane są na limfocytach oraz komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN), do którego fosforan fingolimodu łatwo przenika przez barierę krew-mózg.²

Fosforan fingolimodu działa jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, blokując ich zdolność do opuszczania węzłów chłonnych. Prowadzi to do redystrybucji limfocytów, a nie do ich utraty. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że w wyniku tej redystrybucji zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, szczególnie prozapalnych komórek Th17, do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej.³

Warto podkreślić, że wyniki badań na zwierzętach oraz doświadczenia in vitro sugerują, że fingolimod może oddziaływać także bezpośrednio na komórki nerwowe poprzez interakcje z receptorami S1P zlokalizowanymi na tych komórkach.⁴

Wpływ na liczbę limfocytów

Podanie pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu powoduje zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej w ciągu 4-6 godzin do około 75% wartości wyjściowych. Kontynuacja codziennego stosowania leku prowadzi do dalszego spadku liczby limfocytów przez następne dwa tygodnie, osiągając wartości minimalne około 500 komórek/mikrolitr (około 30% wartości wyjściowych). U około 18% pacjentów obserwowano co najmniej raz minimalną liczbę limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr. Ten stan zmniejszonej liczby limfocytów utrzymuje się podczas całego okresu przewlekłego podawania leku.⁵

Istotne jest, że fingolimod wpływa głównie na limfocyty T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Natomiast efektorowe komórki pamięci T (stanowiące około 15-20% limfocytów T), istotne dla obwodowego nadzoru immunologicznego, przeważnie nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne i w związku z tym pozostają stosunkowo niewrażliwe na działanie fingolimodu.⁶

Po przerwaniu leczenia fingolimodem liczba limfocytów obwodowych zaczyna się zwiększać w ciągu kilku dni, a powrót do normy następuje w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi również do łagodnego zmniejszenia liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych, natomiast nie wpływa na liczbę monocytów.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie terapii fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia.⁸

W miarę kontynuacji leczenia, częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane fingolimodem można odwrócić przez podanie pozajelitowe atropiny lub izoprenaliny. Salmeterol podawany wziewnie wykazuje również niewielkie działanie chronotropowe dodatnie.⁹

W początkowym okresie leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie obserwuje się zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków, arytmii komorowych lub ektopii. Terapia fingolimodem nie wpływa na pojemność minutową serca, a autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek, pozostają niezmienione.¹⁰

Badania wskazują, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania efektu bradykardii, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję limfocytów w narządach limfatycznych. Mechanizm działania fingolimodu prowadzący do bradykardii i zwężenia naczyń badano in vitro na modelach zwierzęcych. Wykazano, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK), natomiast zwężenie naczyń wydaje się zachodzić przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.¹¹

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem w dawkach terapeutycznych (0,5 mg i 1,25 mg) stosowanych przez okres do dwóch tygodni nie wykazuje wykrywalnego wpływu na opór dróg oddechowych mierzony za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) oraz natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.¹²

Należy jednak zaznaczyć, że podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥ 5 mg (10-krotność dawki zalecanej) wiąże się z zależnym od dawki zwiększeniem oporu dróg oddechowych. Stosowanie dawek wielokrotnych 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg nie jest związane z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku fizycznego, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem obserwuje się prawidłową odpowiedź rozkurczową po podaniu wziewnych beta-agonistów.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna fingolimodu została potwierdzona w dwóch głównych badaniach klinicznych, w których stosowano dawki 0,5 mg i 1,25 mg podawane raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Do badań włączono pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku, z wynikiem w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) między 0 a 5,5. Trzecie badanie w tej samej populacji zostało ukończone po rejestracji produktu leczniczego zawierającego fingolimod.¹⁴

Badanie FREEDOMS (D2301)

Badanie FREEDOMS było 2-letnim, randomizowanym badaniem III fazy kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyło 1272 pacjentów (425 osób w grupie otrzymującej dawkę 0,5 mg, 429 osób w grupie otrzymującej dawkę 1,25 mg oraz 418 osób w grupie placebo).¹⁵

Mediany wartości wyjściowych charakterystyki pacjentów wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Najważniejsze wyniki tego badania przedstawiono w tabeli poniżej.¹⁶

* p<0,05, ** p<0,001 w porównaniu z placebo¹⁷

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS, mieli możliwość uczestniczenia w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Łącznie 920 pacjentów wzięło udział w tym badaniu (331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 przeszło z placebo na dawkę 0,5 mg, a 145 przeszło z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało 856 pacjentów (93%).¹⁸

W okresie między 24. a 36. miesiącem roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali to leczenie, wyniósł 0,17 (w porównaniu do 0,21 w badaniu głównym). U pacjentów, którzy przeszli z placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, ARR wyniósł 0,22 (w porównaniu do 0,42 w badaniu głównym).¹⁹

Badanie FREEDOMS 2 (D2309)

Porównywalne wyniki uzyskano w drugim 2-letnim, randomizowanym badaniu III fazy kontrolowanym placebo (FREEDOMS 2), w którym uczestniczyło 1083 pacjentów z RRMS (358 osób stosowało dawkę 0,5 mg, 370 osób przyjmowało dawkę 1,25 mg, a 355 osób placebo). Mediany wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat i wynik w skali EDSS 2,5.²⁰

** p<0,001 w porównaniu z placebo²¹

Badanie TRANSFORMS (D2302)

Badanie TRANSFORMS było rocznym, randomizowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i podwójnie pozorowanym, w którym wzięło udział 1280 pacjentów (429 osób w grupie dawki 0,5 mg, 420 osób w grupie dawki 1,25 mg, 431 osób w grupie interferonu beta-1a w dawce 30 μg podawanej domięśniowo raz na tydzień).²²

Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Najważniejsze wyniki badania przedstawiono w tabeli poniżej.²³

* p<0,01, ** p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1a²⁴

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS, mieli możliwość uczestniczenia w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do badania przedłużonego włączono 1030 pacjentów, choć 3 z nich nie otrzymało leczenia (356 osób kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 osób kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 osób zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, a 174 osoby zmieniły leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu uczestniczyło nadal 882 pacjentów (86%).²⁵

W okresie między 12. a 24. miesiącem roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali to leczenie, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). U pacjentów, którzy przeszli z leczenia interferonem beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, ARR wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).²⁶

Zbiorcze analizy danych z badań D2301 i D2302 wykazały spójne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia we wszystkich podgrupach wyróżnionych ze względu na: płeć, wiek, wcześniejsze leczenie stwardnienia rozsianego, aktywność choroby czy wyjściowy stopień niesprawności.²⁷

Dodatkowe analizy danych z badań klinicznych wskazują na spójne działanie fingolimodu w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności choroby.²⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu badano również w populacji pediatrycznej. Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (107 osób leczonych fingolimodem, 108 osób leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 μg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień).²⁹

Mediany wartości wyjściowych w badanej populacji wynosiły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku, a wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania, z czego 99 (92,5%) w grupie fingolimodu i 81 (75%) w grupie interferonu beta-1a.³⁰

* p<0,05, ** p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1a³¹