Specjalne ostrzeżenia
Fingolimod Bluefish

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fingolimodu Bluefish

Fingolimod Bluefish jest lekiem immunosupresyjnym, który wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu oraz zalecane środki ostrożności.¹

Bradyarytmia i zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym zmniejszeniem częstości akcji serca oraz może prowadzić do wydłużenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W rzadkich przypadkach może wystąpić przemijający, samoistnie ustępujący pełny blok przedsionkowo-komorowy.²

Po podaniu pierwszej dawki leku następuje spowolnienie akcji serca w ciągu godziny, a maksymalne spowolnienie występuje w ciągu 6 godzin. Efekt ten, choć mniej nasilony, utrzymuje się w kolejnych dniach i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Średnio częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca ciągłego stosowania leku, choć u niektórych pacjentów może to trwać dłużej.³

Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów rozpoczynających leczenie:

• Wykonanie badania EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki⁴
• Monitorowanie pacjenta przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi⁵
• Zaleca się ciągłe monitorowanie EKG w czasie rzeczywistym w tym 6-godzinnym okresie⁶

Te same środki ostrożności należy stosować, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.⁷

Przedłużone monitorowanie jest konieczne jeżeli:

• Po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugeruje to, że maksymalny efekt farmakologiczny na serce mógł się jeszcze nie ujawnić)⁸
• Częstość akcji serca po 6 godzinach wynosi <45 uderzeń/min u dorosłych, <55 uderzeń/min u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń/min u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat⁹
• Zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia¹⁰
• Odstęp QTc wynosi ≥500 ms¹¹

W takich przypadkach monitorowanie należy przedłużyć co najmniej o 2 godziny lub do czasu ustąpienia objawów, a w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia – co najmniej do następnego dnia.¹²

Przeciwwskazania i ostrożność w zaburzeniach kardiologicznych

Fingolimod Bluefish nie powinien być stosowany u pacjentów z następującymi schorzeniami kardiologicznymi, chyba że korzyści przewyższają ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia uzyskano opinię kardiologa:¹³

• Blok zatokowo-przedsionkowy
• Objawowa bradykardia w wywiadzie
• Nawracające omdlenia
• Zatrzymanie akcji serca w wywiadzie
• Istotne wydłużenie QT (QTc >470 ms u dorosłych kobiet, QTc >460 ms u dzieci i młodzieży płci żeńskiej, QTc >450 ms u dorosłych mężczyzn oraz dzieci i młodzieży płci męskiej)
• Niekontrolowane nadciśnienie
• Ciężki bezdech senny

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących leki mogące zmniejszać częstość akcji serca, takie jak:¹⁴

• Beta-adrenolityki
• Blokery kanałów wapniowych spowalniające czynność serca (werapamil, diltiazem)
• Iwabradyna
• Digoksyna
• Środki hamujące aktywność cholinesterazy
• Pilokarpina

U tych pacjentów nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem bez uprzedniej konsultacji kardiologicznej i rozważenia zmiany leczenia na leki niepowodujące zmniejszenia częstości akcji serca.¹⁵

Odstęp QT

Badania kliniczne wykazały, że fingolimod może powodować niewielkie wydłużenie odstępu QT. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak:¹⁶

• Hipokaliemia
• Wrodzone wydłużenie odstępu QT

U tych pacjentów należy unikać jednoczesnego stosowania leków, które mogą dodatkowo wydłużać odstęp QT.¹⁷

Działania immunosupresyjne i ryzyko zakażeń

Fingolimod wykazuje działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są bardziej podatni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, które mogą być śmiertelne. Zwiększa również ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, szczególnie skóry oraz chłoniaków.¹⁸

Ze względu na to działanie, lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna.¹⁹

Wpływ na limfocyty i monitoring hematologiczny: Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych poprzez ich odwracalne zatrzymanie w tkankach limfatycznych.²⁰

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest:²¹

• Wykonanie pełnej morfologii krwi (wyniki nie starsze niż 6 miesięcy lub wykonane po przerwaniu wcześniejszego leczenia)
• Okresowa kontrola morfologii krwi w trakcie leczenia (w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia)²²

Jeśli całkowita liczba limfocytów spadnie poniżej 0,2 x 10⁹/l, leczenie należy przerwać do czasu powrotu wartości do normy.²³

Zakażenia

Rozpoczęcie leczenia produktem Fingolimod Bluefish należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia.²⁴

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności niezwłocznego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu, zarówno podczas leczenia, jak i do 2 miesięcy po jego zakończeniu (okres eliminacji leku).²⁵

W przypadku ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie leczenia.²⁶

Zakażenia wirusami z grupy Herpes

Podczas stosowania fingolimodu mogą wystąpić poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca.²⁷

Przed rozpoczęciem leczenia należy:

• Ocenić odporność pacjentów na wirus ospy wietrznej (VZV)²⁸
• U pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie, przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko VZV²⁹
• Pacjentom z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia³⁰
• Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powinno nastąpić 1 miesiąc po szczepieniu, aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki³¹

W przypadku wystąpienia zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu, należy zakończyć leczenie fingolimodem i zastosować odpowiednie leczenie przeciwwirusowe.³²

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), które mogą być śmiertelne, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.³³

U pacjentów z objawami sugerującymi kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (np. ból głowy z towarzyszącymi zaburzeniami psychicznymi, dezorientacją, omamami i/lub zmianami osobowości) należy szybko przeprowadzić diagnostykę.³⁴

W przypadku rozpoznania kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze.³⁵

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Podczas leczenia fingolimodem zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), poważnego zakażenia oportunistycznego wywoływanego przez wirus Johna Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.³⁶

Przypadki PML występowały głównie po około 2-3 latach monoterapii fingolimodem, choć dokładny związek z czasem trwania leczenia pozostaje nieznany.³⁷

Zalecenia dotyczące monitorowania w kierunku PML:

• Wykonanie wyjściowego badania MRI przed rozpoczęciem leczenia (nie starsze niż 3 miesiące) jako punkt odniesienia³⁸
• Lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML podczas rutynowych badań MRI³⁹
• W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem do czasu wykluczenia PML⁴⁰

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV)

Podczas leczenia fingolimodem zgłaszano przypadki zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV.⁴¹

Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV (zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi szczepień).⁴²

Zaleca się regularne wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów, w tym wykonywanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania.⁴³

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki, z objawami ocznymi lub bez nich, zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.⁴⁴

Zalecenia dotyczące monitorowania okulistycznego:

• Badanie okulistyczne po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia⁴⁵
• Badanie dna oka, obejmujące badanie plamki, gdy pacjent zgłasza zaburzenia widzenia⁴⁶
• Pacjenci z cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie powinni przejść badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia i być poddawani kontrolnym badaniom podczas stosowania leku⁴⁷

W przypadku wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia produktem Fingolimod Bluefish.⁴⁸

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), a także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Odnotowano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby.⁴⁹

W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg stwierdzono co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności ALT powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów otrzymujących placebo.⁵⁰

Zalecenia dotyczące monitorowania funkcji wątroby:

• Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z aktualnymi wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny (uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy)⁵¹
• W trakcie leczenia należy monitorować aktywność transaminaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu, a następnie okresowo, aż do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia⁵²

Postępowanie w przypadku podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych:

• Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotnie, ale nie przekracza 5-krotnie GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny, należy zwiększyć częstość monitorowania⁵³
• Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny, należy zakończyć leczenie fingolimodem⁵⁴

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby (nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak apetytu, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu), należy natychmiast skontrolować enzymy wątrobowe i stężenie bilirubiny, a w razie potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby – przerwać leczenie.⁵⁵

Wpływ na ciśnienie krwi

U pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to następowało po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się podczas dalszego stosowania leku.⁵⁶

W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo.⁵⁷

Z tego powodu zaleca się regularne kontrolowanie ciśnienia krwi podczas leczenia fingolimodem.⁵⁸

Działania na układ oddechowy

W trakcie leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie parametrów czynności płuc, takich jak natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa (FEV1) i zdolność dyfuzyjna dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiały się od pierwszego miesiąca leczenia i utrzymywały się na stabilnym poziomie.⁵⁹

Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężkimi chorobami układu oddechowego, zwłóknieniem płuc lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.⁶⁰

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) po zastosowaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg.⁶¹

Objawy PRES obejmują:⁶²

• Silny ból głowy o nagłym początku
• Nudności i wymioty
• Zmiany stanu psychicznego
• Zaburzenia widzenia
• Napady drgawkowe

Chociaż objawy PRES są zwykle odwracalne, mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnione rozpoznanie i leczenie może skutkować trwałymi następstwami neurologicznymi.⁶³

W przypadku podejrzenia zespołu PRES należy przerwać leczenie fingolimodem.⁶⁴

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano różne rodzaje nowotworów skóry, w tym:⁶⁵

• Rak podstawnokomórkowy (BCC)
• Czerniak złośliwy
• Rak kolczystokomórkowy
• Mięsak Kaposiego
• Rak z komórek Merkla

Zalecenia dotyczące monitorowania:

• Ocena skóry w chwili rozpoczynania leczenia⁶⁶
• Kontrola skóry co 6-12 miesięcy⁶⁷
• Skierowanie pacjenta do dermatologa w razie stwierdzenia podejrzanych zmian⁶⁸

Należy przestrzec pacjentów przed ekspozycją na światło słoneczne bez odpowiedniej ochrony. Pacjenci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.⁶⁹

Chłoniaki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków. Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, najczęściej były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniaki z komórek B i T.⁷⁰

Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty) oraz śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).⁷¹

U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie fingolimodem.⁷²

Kobiety w wieku rozrodczym a ryzyko dla płodu

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.⁷³

Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy:

• Poinformować o ryzyku dla płodu
• Uzyskać ujemny wynik testu ciążowego
• Upewnić się, że pacjentka stosuje skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu⁷⁴

Przerywanie leczenia i efekt z odbicia

Po dopuszczeniu produktu do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia). Zjawisko to występowało najczęściej w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia, ale zgłaszano je również do 24 tygodni po zakończeniu terapii.⁷⁵

Z tego względu podczas przerywania leczenia fingolimodem zaleca się ostrożność. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów nawrotu i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie.⁷⁶

Po przerwaniu leczenia fingolimodem potrzebne jest 6 tygodni, aby lek został usunięty z organizmu. U większości pacjentów liczba limfocytów wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia, choć pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej.⁷⁷

Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu podawania innych leków po przerwaniu leczenia fingolimodem, gdyż może to prowadzić do jednoczesnej ekspozycji na fingolimod. Szczególną ostrożność należy zachować przy wprowadzaniu leków immunosupresyjnych, które mogą spowodować działania addytywne na układ immunologiczny.⁷⁸

Dodatkowe zalecenia dla dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny do obserwowanego u dorosłych, jednak istnieją pewne dodatkowe kwestie, które należy uwzględnić:⁷⁹

• Po pierwszej dawce leku należy zachować te same środki ostrożności, co u dorosłych (monitorowanie czynności serca)⁸⁰
• W badaniach klinicznych napady drgawkowe, lęk, obniżony nastrój i depresja występowały częściej u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a⁸¹
• U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny⁸²
• Zaleca się ukończenie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującymi wytycznymi przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem⁸³
• Należy zachować szczególną ostrożność u dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera, ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę z badań klinicznych⁸⁴