Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fingolimod Bluefish

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa fingolimodu została przeprowadzona w szeregu badań przedklinicznych obejmujących różne gatunki zwierząt laboratoryjnych, w tym myszy, szczury, psy i małpy. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem fingolimodu u ludzi oraz jego wpływu na poszczególne układy i narządy.

Główne narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych dla fingolimodu. Najważniejsze z nich to: układ limfatyczny, płuca oraz serce. W układzie limfatycznym obserwowano limfopenię i zanik tkanki limfoidalnej. W płucach odnotowano przyrost masy, a także hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym. W sercu fingolimod powodował ujemny efekt chronotropowy (zmniejszenie częstości akcji serca), wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego.¹

U szczurów zaobserwowano dodatkowo zmiany w naczyniach krwionośnych w postaci waskulopatii. Efekt ten występował po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co odpowiada około 4-krotności układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg/dobę.²

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego fingolimodu została przeprowadzona w dwuletnich badaniach biologicznych na szczurach i myszach. W badaniu na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc. (odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg), nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze.³

Natomiast w 2-letnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę.⁴

Genotoksyczność

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego, co świadczy o braku potencjału do powodowania uszkodzeń DNA.⁵

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania przedkliniczne oceniające wpływ fingolimodu na rozród i rozwój potomstwa wykazały, że lek:

• Nie wpływał na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet przy największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę.⁶
• Wykazywał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych, przy ekspozycji podobnej do tej u pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną (0,5 mg). Najczęstsze wady wrodzone trzewne u płodów szczura obejmowały przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej.⁷
• U królików, pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa, jednak zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów.⁸

U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek, które nie powodowały toksycznego działania na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zaburzone pod wpływem leczenia fingolimodem.⁹

Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka

Badania przedkliniczne wykazały, że fingolimod przenika do mleka karmiących samic zwierząt w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki.¹⁰

Wykazano również, że fingolimod i jego metabolity przenikają przez łożysko u ciężarnych królików.¹¹

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności fingolimodu na młodych osobnikach szczurów. Wyniki tych badań wykazały:

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (KLH, ang. keyhole limpet haemocyanin)

Efekty te nie zostały uznane za działania niepożądane.¹²

Ogólnie, działania fingolimodu obserwowane u młodych osobników szczura były porównywalne z działaniami obserwowanymi u dorosłych szczurów otrzymujących podobne dawki. Wyjątkami były:¹³

• Zmiany w mineralnej gęstości kości i zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) – obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt
• Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura, który obserwowano u dorosłych zwierząt