Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Dane farmakokinetyczne fingolimodu pochodzą z badań przeprowadzonych na zdrowych dorosłych ochotnikach, dorosłych pacjentach po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentach ze stwardnieniem rozsianym. Substancją odpowiedzialną za działanie terapeutyczne jest fosforan fingolimodu, który stanowi farmakologicznie czynny metabolit leku.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym, ale znaczącym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynosi 12-16 godzin. Stopień wchłaniania jest wysoki i przekracza 85%. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym oszacowano na 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stan stacjonarny we krwi osiągany jest po 1-2 miesiącach stosowania dawki raz na dobę, a stężenia są wówczas około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa istotnie na właściwości farmakokinetyczne fingolimodu. Spożycie posiłku nie zmienia wartości C_max ani ekspozycji (AUC) na fingolimod. W przypadku fosforanu fingolimodu obserwowano niewielkie zmniejszenie C_max o 34%, jednak pole pod krzywą AUC pozostawało niezmienione. Z tego względu Fingolimod Bluefish może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod wykazuje znaczną dystrybucję w krwinkach czerwonych, osiągając odsetek dystrybucji do komórek krwi na poziomie 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem przez komórki krwi, wynoszącym poniżej 17%. Zarówno fingolimod, jak i fosforan fingolimodu w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%).⁴

Objętość dystrybucji fingolimodu jest duża i wynosi około 1200±260 litrów, co świadczy o jego znacznej dystrybucji do tkanek. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu u zdrowych ochotników wykazały, że substancja przenika przez barierę krew-mózg. Dodatkowe badanie przeprowadzone u 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, wykazało, że średnia ilość fingolimodu i jego aktywnego metabolitu w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podawana doustnie dawka leku.⁵

Metabolizm

W organizmie człowieka fingolimod przekształcany jest w procesie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Biotransformacja oksydacyjna fingolimodu jest główną drogą jego eliminacji, katalizowaną przede wszystkim przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy. Proces ten prowadzi do powstania nieaktywnych metabolitów, podobny do przemiany kwasów tłuszczowych. Dodatkowo obserwowano tworzenie niepolarnych, farmakologicznie nieaktywnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁶

Główny enzym uczestniczący w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Analiza składu krwi po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C] wykazała, że głównymi związanymi z fingolimodem składnikami, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC w ciągu 34 dni po podaniu dawki, są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz nieaktywne metabolity – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) i ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t_1/2) szacuje się na 6-9 dni. Zarówno stężenia fingolimodu, jak i jego aktywnego metabolitu – fosforanu fingolimodu, zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, co skutkuje podobnymi okresami półtrwania dla obu substancji.⁸

Po podaniu doustnym około 81% dawki fingolimodu ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Sam fingolimod i jego aktywny metabolit – fosforan fingolimodu – nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, natomiast stanowią główne składniki leku wykrywane w kale, przy czym każdy z nich występuje w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach od podania możliwe jest odzyskanie około 89% podanej dawki.⁹

Liniowe właściwości farmakokinetyczne

Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu we krwi zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawek 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę, co wskazuje na liniową farmakokinetykę leku w badanym zakresie dawek.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci i pochodzenia etnicznego

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazuje istotnych różnic związanych z płcią pacjentów. Nie zaobserwowano również różnic w parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z różnych grup etnicznych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niezależnie od ich stopnia nasilenia (od łagodnego do ciężkiego), nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych fingolimodu i jego aktywnego metabolitu.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby odnotowano zmiany w farmakokinetyce fingolimodu zależne od stopnia nasilenia tych zaburzeń:

• U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A wg Child-Pugh) nie zaobserwowano zmian w C_max fingolimodu, natomiast AUC zwiększyło się o 12%.¹³
• W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (stopnia B wg Child-Pugh) C_max pozostawało niezmienione, natomiast AUC zwiększyło się o 44%.¹⁴
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) nie zaobserwowano zmian w C_max fingolimodu, ale AUC zwiększyło się znacząco – o 103%. Dodatkowo C_max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, podczas gdy AUC nie ulegało istotnym zmianom.¹⁵

Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%.¹⁶

Ze względu na znaczące zmiany farmakokinetyczne, fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Natomiast u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod Bluefish w tej grupie wiekowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej w wieku 10 lat i starszych stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg. Należy jednak zauważyć, że stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% niższe u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu w porównaniu do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę.¹⁹

Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych fingolimodu u dzieci poniżej 10. roku życia.²⁰