Właściwości farmakokinetyczne leku Etraga (azacytydyna)

Etraga zawiera azacytydynę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. Po rekonstytucji produkt zawiera 25 mg azacytydyny w 1 ml zawiesiny. Farmakokinetyka azacytydyny została szczegółowo zbadana w różnych grupach pacjentów, co pozwala na określenie jej profilu dystrybucji, metabolizmu i wydalania w organizmie.¹

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki azacytydyny wynoszącej 75 mg/m² powierzchni ciała, substancja jest szybko wchłaniana do krwiobiegu. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga wartość 750 ± 403 ng/ml już po 0,5 godziny od podania, co zostało zaobserwowane w pierwszym punkcie pobierania próbek. Biodostępność azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu do podania dożylnego (przy dawce 75 mg/m² pc.) jest wysoka i wynosi około 89%, co zostało obliczone na podstawie pola powierzchni pod krzywą (AUC).²

Istotne jest, że zależność dawka-ekspozycja dla azacytydyny wykazuje proporcjonalność w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m² powierzchni ciała. Zarówno pole powierzchni pod krzywą (AUC), jak i maksymalne stężenie leku w osoczu (C_max) zwiększają się proporcjonalnie wraz z podawaną dawką w tym zakresie.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu azacytydyny, objętość dystrybucji wynosi średnio 76 ± 26 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek organizmu. Klirens układowy azacytydyny określono na poziomie 147 ± 47 l/godz, co świadczy o szybkim usuwaniu leku z organizmu.⁴

Metabolizm

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat metabolizmu azacytydyny. Nie wykazano udziału głównych układów enzymatycznych w metabolizmie tej substancji, w tym izoenzymów cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferaz (UGT), sulfotransferaz (SULT) ani transferaz glutationowych (GST).⁵

Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej. W badaniach z użyciem ludzkich frakcji wątrobowych S9 zaobserwowano, że tworzenie metabolitów azacytydyny było niezależne od NADPH, co dodatkowo potwierdza brak udziału izoenzymów cytochromu P450 w jej metabolizmie.⁶

Badania in vitro z hodowlami ludzkich hepatocytów wykazały, że azacytydyna w stężeniach od 1,0 µM do 100 µM (około 30-krotnie wyższych niż klinicznie osiągane stężenia) nie indukuje izoenzymów CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. Ponadto, azacytydyna w stężeniach do 100 µM nie hamowała aktywności izoenzymów P450, w tym CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Na podstawie tych wyników można wnioskować, że indukcja lub hamowanie enzymów CYP przez azacytydynę w stężeniach osiąganych klinicznie jest mało prawdopodobne.⁷

Wydalanie

Azacytydyna charakteryzuje się szybką eliminacją z osocza. Po podaniu podskórnym średni czas półtrwania eliminacji (t_½) wynosi 41 ± 8 minut. Przy codziennym podawaniu leku w dawce 75 mg/m² pc. przez 7 dni nie obserwuje się akumulacji substancji w organizmie.⁸

Główną drogą wydalania azacytydyny i jej metabolitów jest układ moczowy. Po podaniu znakowanej radioaktywnie 14C-azacytydyny, w moczu wykrywano 85% radioaktywności po podaniu dożylnym oraz 50% po podaniu podskórnym. W kale wykrywano mniej niż 1% podanej radioaktywności, co wskazuje na marginalny udział wydalania jelitowego.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane farmakokinetyczne dla azacytydyny u pacjentów pediatrycznych pochodzą z kilku badań klinicznych. W badaniu AZA-JMML-001 analizowano farmakokinetykę u 10 pacjentów pediatrycznych z zespołem mielodysplastycznym (MDS) oraz 18 pacjentów z młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML). Mediana wieku pacjentów z MDS wynosiła 13,3 roku (zakres 1,9-15 lat), natomiast pacjentów z JMML – 2,1 roku (zakres 0,2-6,9 lat).¹⁰

Po podaniu dożylnym azacytydyny w dawce 75 mg/m² pc., maksymalne stężenie w osoczu (C_max) było osiągane szybko, w ciągu 0,083 godziny, zarówno u pacjentów z MDS, jak i JMML. Średnia geometryczna C_max wynosiła 1797,5 ng/ml u pacjentów z MDS i 1066,3 ng/ml u pacjentów z JMML. Wartości AUC_0-∞ (pole pod krzywą od czasu zero do nieskończoności) wynosiły odpowiednio 606,9 ng·h/ml dla MDS i 240,2 ng·h/ml dla JMML.¹¹

Objętość dystrybucji u pacjentów pediatrycznych różniła się w zależności od rozpoznania – średnia geometryczna wynosiła 103,9 l u pacjentów z MDS i 61,1 l u pacjentów z JMML. Całkowita ekspozycja na azacytydynę była wyższa u pacjentów z MDS, jednak zarówno wartości AUC jak i C_max charakteryzowały się umiarkowaną do wysokiej zmiennością międzyosobniczą.¹²

Czas półtrwania (t_½) i klirens azacytydyny u pacjentów pediatrycznych przedstawiały się następująco: średnia geometryczna t_½ wynosiła 0,4 godziny dla MDS i 0,3 godziny dla JMML, natomiast średnia geometryczna klirensu wynosiła odpowiednio 166,4 l/h i 148,3 l/h.¹³

W celu oceny porównawczej dane farmakokinetyczne od pacjentów pediatrycznych z badania AZA-JMML-001 zestawiono z danymi od sześciu dorosłych pacjentów z MDS z badania AZA-2002-BA-002, którym podawano azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. Wyniki wskazują na podobieństwo parametrów farmakokinetycznych między populacją pediatryczną a dorosłą. Średnie wartości C_max wynosiły 2750 ng/ml u dorosłych i 2841 ng/ml u dzieci, a wartości AUC_0-t wynosiły odpowiednio 1025 ng·h/ml i 882,1 ng·h/ml.¹⁴

Dodatkowe dane farmakokinetyczne uzyskano w badaniu AZA-AML-004, które objęło sześciu z siedmiu pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką szpikową (AML) z nawrotem molekularnym. Mediana wieku w tej grupie wynosiła 6,7 lat (zakres 2-12 lat).¹⁵

Po podaniu wielokrotnych dawek azacytydyny wynoszących 100 mg/m² pc., w siódmym dniu pierwszego cyklu średnia geometryczna C_max wynosiła 1557 ng/ml, a AUC_0-tau 899,6 ng·h/ml. Zaobserwowano dużą zmienność międzyosobniczą tych parametrów (współczynnik zmienności CV% wynosił odpowiednio 201,6% i 87,8%). Lek szybko osiągał maksymalne stężenie, z medianą czasu wynoszącą 0,090 godzin po podaniu dożylnym. Średnia geometryczna czasu półtrwania (t_½) wynosiła 0,380 godzin, a średnia geometryczna klirensu i objętości dystrybucji to odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l.¹⁶

Ekspozycja farmakokinetyczna na azacytydynę u dzieci z nawrotem molekularnym AML po uzyskaniu pierwszej całkowitej remisji (CR1) była porównywalna z ekspozycją w zbiorczej analizie dla dzieci z MDS i JMML, a także z ekspozycją u osób dorosłych z MDS.¹⁷

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek

Niewydolność nerek nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na profil farmakokinetyczny azacytydyny, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu podskórnym. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² pc., średnie wartości ekspozycji (AUC oraz C_max) u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek zwiększyły się odpowiednio o 11-21%, 15-27% oraz 41-66% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Pomimo obserwowanego zwiększenia ekspozycji, wartości te nadal mieściły się w zakresie stężeń obserwowanych u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Z tego względu nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy jednak dokładnie monitorować tych pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności, ponieważ zarówno azacytydyna, jak i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹⁹

Farmakogenomika

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny. Deaminaza cytydynowa jest enzymem uczestniczącym w deaminacji azacytydyny, dlatego potencjalne różnice w aktywności tego enzymu wynikające z polimorfizmów genetycznych mogłyby wpływać na profil farmakokinetyczny leku, jednak takie badania nie zostały dotychczas przeprowadzone.²⁰

Inne populacje szczególne

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ niewydolności wątroby, płci, wieku oraz rasy na farmakokinetykę azacytydyny. Ze względu na metabolizm azacytydyny zachodzący głównie poprzez spontaniczną hydrolizę i deaminację z udziałem deaminazy cytydynowej, bez znaczącego udziału enzymów wątrobowych, można przypuszczać, że niewydolność wątroby może nie mieć istotnego wpływu na farmakokinetykę leku, jednak brak formalnych badań w tej populacji pacjentów.²¹

Kluczowe parametry farmakokinetyczne azacytydyny

s.c. – podanie podskórne; i.v. – podanie dożylne; MDS – zespół mielodysplastyczny; JMML – młodzieńcza białaczka mielomonocytowa; AML – ostra białaczka szpikowa