Leki w grupie
„leki hipometylujące”

Leki hipometylujące, znane również jako demetylujące lub inhibitory metylotransferazy DNA, to grupa leków działających poprzez hamowanie procesu metylacji DNA. Metylacja DNA jest jednym z mechanizmów epigenetycznych regulujących ekspresję genów. Nadmierna metylacja w regionach promotorowych genów supresorowych nowotworów prowadzi do ich wyciszenia, co sprzyja kancerogenezie. Leki hipometylujące blokują enzymy odpowiedzialne za metylację DNA (metylotransferazy DNA – DNMT), co prowadzi do reaktywacji wyciszonych genów supresorowych i przywrócenia prawidłowych mechanizmów kontroli cyklu komórkowego.

Główne substancje czynne z grupy leków hipometylujących to azacytydyna (Vidaza) i decytabina (Dacogen). Są one analogami pirymidynowymi, które po wbudowaniu w DNA tworzą kowalencyjne wiązania z DNMT, co prowadzi do degradacji tych enzymów i globalnej hipometylacji genomu. Ponadto, do tej grupy zalicza się również guadecytabinę (ASTX727), która jest połączeniem decytabiny z nukleotydem deoksyguanozynowym, co zapewnia dłuższy okres półtrwania w organizmie.

Leki hipometylujące znajdują zastosowanie głównie w leczeniu zespołów mielodysplastycznych (MDS), przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML) oraz ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii. Azacytydyna jest również stosowana w leczeniu AML z blastem 20-30% i wieloliniową dysplazją.

Główną zaletą leków hipometylujących jest ich zdolność do indukowania odpowiedzi hematologicznej u pacjentów z chorobami hematologicznymi, którzy nie odpowiadają na konwencjonalne terapie. Poprawiają one jakość życia pacjentów poprzez zmniejszenie zależności od transfuzji krwi, zmniejszenie ryzyka progresji do ostrej białaczki szpikowej i wydłużenie całkowitego przeżycia. Co istotne, ich profil toksyczności jest akceptowalny nawet u starszych pacjentów z chorobami współistniejącymi.

Najpoważniejsze działania niepożądane leków hipometylujących obejmują mielosupresję, która może prowadzić do poważnych infekcji i krwawień. Częste są również objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Rzadziej występują reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie i gorączka. Długotrwałe stosowanie może potencjalnie prowadzić do niestabilności genomowej i powstawania nowych mutacji, choć kliniczne znaczenie tego efektu pozostaje niejasne.

W obrębie leków hipometylujących wyróżniamy dwie główne podgrupy: analogi cytydyny (azacytydyna, decytabina, guadecytabina) oraz nienukleozydowe inhibitory DNMT (np. SGI-110). Analogi cytydyny wbudowują się w DNA i tworzą kowalencyjne wiązania z DNMT, podczas gdy nienukleozydowe inhibitory DNMT działają poprzez bezpośrednie wiązanie z enzymem DNMT i hamowanie jego aktywności katalitycznej. Trwają badania nad nowymi cząsteczkami z obu tych podgrup, a także nad kombinacjami leków hipometylujących z innymi terapiami celowanymi.