Właściwości farmakodynamiczne
Etraga 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Azacytydyna, składnik aktywny preparatu Etraga, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, analogów pirymidyn i posiada kod ATC: L01BC07. Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, która wykazuje istotną skuteczność kliniczną w leczeniu zespołów mielodysplastycznych (MDS), przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML) oraz ostrej białaczki szpikowej (AML).¹

Mechanizm działania

Działanie przeciwnowotworowe azacytydyny opiera się na wielu mechanizmach, z których kluczowe znaczenie ma cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym oraz hipometylacja DNA. Efekty cytotoksyczne azacytydyny wynikają z różnych procesów, w tym:

• zahamowania syntezy DNA, RNA i białek
• włączania cząsteczek leku do RNA i DNA
• aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA

Należy podkreślić, że komórki nieproliferujące są względnie niewrażliwe na działanie azacytydyny. Szczególnym aspektem mechanizmu działania jest włączenie azacytydyny do DNA, co powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA i prowadzi do hipometylacji DNA. Hipometylacja nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej może prowadzić do ponownej ekspresji genów i przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu. Warto jednak zaznaczyć, że względne znaczenie hipometylacji DNA dla wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi działaniami azacytydyny, nie zostało jednoznacznie ustalone.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych

MDS, CMML i AML z 20-30% blastów w szpiku

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) prowadzonym metodą otwartej próby. Badanie miało charakter randomizowany z grupami równoległymi i obejmowało dorosłych pacjentów z:

• MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS)
• niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB)
• niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (RAEB-T)
• zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (mCMML) zgodnie z systemem klasyfikacji FAB (French American British)

Należy zaznaczyć, że według aktualnej klasyfikacji WHO pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) są obecnie uznawani za pacjentów z ostrą białaczką szpikową. W badaniu porównywano azacytydynę z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC) (n = 179) z konwencjonalnymi metodami leczenia (CCR), na które składały się: samo BSC (n = 105), cytarabina w małych dawkach z BSC (n = 49) lub standardowa chemioterapia indukcyjna z BSC (n = 25).³

Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z trzech metod CCR. Kryterium włączenia stanowił stan pacjentów według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0-2, natomiast pacjenci z wtórnym MDS byli wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania była całkowita przeżywalność.⁴

Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Mediana liczby cykli wyniosła 9 (zakres 1-39), a średnia liczba cykli to 10,2. W populacji włączonej do badania (ITT) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres od 38 do 88 lat).⁵

W analizie populacji ITT obejmującej 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną wiązało się z istotnym wydłużeniem mediany czasu przeżycia, która wyniosła 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR. Różnica wynosiła zatem 9,4 miesiąca (p=0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77), a współczynnik dwuletniego czasu przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p < 0,0001).<sup data-drug="Etraga" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR, czyli różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Współczynnik dwuletniego czasu przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę vs. 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p 6

Co istotne, korzyści odnośnie czasu przeżycia po stosowaniu azacytydyny były zgodne, niezależnie od opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w małej dawce z BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna z BSC) zastosowanej w grupie kontrolnej.⁷

Analizy podgrup cytogenetycznych IPSS wykazały podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). Również w analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (< 65 lat, ≥ 65 lat i ≥ 75 lat).<sup data-drug="Etraga" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (8

Leczenie azacytydyną wiązało się z istotnym wydłużeniem mediany czasu do zgonu lub transformacji w AML, która wyniosła 13,0 miesięcy w porównaniu z 7,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących leczenie CCR. Poprawa wynosiła zatem 5,4 miesiąca (p=0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank).⁹

Dodatkowo, leczenie azacytydyną prowadziło do zmniejszenia częstości występowania cytopenii oraz związanych z nimi objawów. Obserwowano zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia czerwonych krwinek i płytek krwi u pacjentów otrzymujących azacytydynę. Spośród pacjentów zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% stało się niezależnych od tych przetoczeń podczas leczenia azacytydyną, w porównaniu z 11,4% pacjentów w grupie leczonej CCR. Różnica ta, wynosząca 33,6% (95% CI: 22,4; 44,6), była statystycznie istotna (p < 0,0001). U pacjentów, którzy na początku byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i stali się niezależni, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13 miesięcy.<sup data-drug="Etraga" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie azacytydyną było również związane ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i powiązanych z nimi objawów. Leczenie azacytydyną prowadziło do zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenia czerwonych krwinek i płytek krwi. W grupie otrzymującej azacytydynę, spośród pacjentów zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% pacjentów stało się niezależnych od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p 10

Odpowiedź na leczenie była oceniana zarówno przez badacza, jak i przez niezależną komisję rewizyjną (IRC). Według ustaleń badacza odpowiedź ogółem (remisja całkowita [CR] + remisja częściowa [PR]) wyniosła 29% w grupie otrzymującej azacytydynę wobec 12% w grupie leczonej CCR (p=0,0001). Natomiast według ustaleń IRC odpowiedź ogółem (CR + PR) wyniosła 7% (12/179) w grupie azacytydyny w porównaniu z 1% (2/179) w grupie CCR (p=0,0113). Różnice między oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG), według których wymagana jest poprawa morfologii krwi obwodowej i utrzymanie poprawy przez co najmniej 56 dni.¹¹

Istotne jest, że korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej lub częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną. Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w grupie leczonej CCR (p < 0,0001).<sup data-drug="Etraga" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej/częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną. Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (p 12

U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania, procent pacjentów z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie otrzymującej azacytydynę i w grupie leczonej CCR. Natomiast mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie (p=0,0015) wyższa w grupie otrzymującej azacytydynę (34%) w porównaniu z grupą leczoną CCR (10%).¹³

AML z powyżej 30% blastów w szpiku u dorosłych pacjentów w wieku 65 lat lub starszych

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniono również w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy 3 (AZA-AML-001) z grupami równoległymi, prowadzonym metodą otwartej próby. Badanie to objęło pacjentów w wieku 65 lat i starszych z nowo rozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z > 30% blastów w szpiku według klasyfikacji WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. ^{30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.”>14}

W badaniu porównywano azacytydynę z BSC (n = 241) z konwencjonalnymi metodami leczenia (CCR), na które składały się: samo BSC (n = 45), cytarabina w małych dawkach z BSC (n = 158) lub standardowa intensywna chemioterapia złożona z cytarabiny i antracykliny oraz BSC (n = 44). Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z trzech metod CCR. Leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego otrzymywali pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do otrzymywania azacytydyny. Kryterium włączenia stanowił stan pacjentów według ECOG w zakresie 0-2 oraz umiarkowane lub duże ryzyko wynikające z nieprawidłowości cytogenetycznych.¹⁵

Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania była przeżywalność ogółem. Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Mediana liczby cykli wyniosła 6 (zakres 1-28). W grupie wyłącznie otrzymującej BSC mediana cykli wyniosła 3 (zakres 1-20), u pacjentów otrzymujących cytarabinę w małych dawkach mediana cykli wyniosła 4 (zakres 1-25), a u pacjentów otrzymujących standardową intensywną chemioterapię mediana cykli wyniosła 2 (zakres 1-3, cykl indukcyjny plus 1 lub 2 cykle konsolidacyjne).¹⁶

Istotne jest, że parametry początkowe były porównywalne między grupą otrzymującą azacytydynę a grupami otrzymującymi CCR. Mediana wieku pacjentów wyniosła 75,0 lat (zakres 64-91 lat), 75,2% było rasy kaukaskiej, a 59,0% stanowili mężczyźni. Na początku badania u 60,7% pacjentów stwierdzono bliżej nieokreśloną AML, u 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, u 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, a u 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi, zgodnie z klasyfikacją WHO.¹⁷

W analizie populacji ITT obejmującej 488 pacjentów (241 otrzymujących azacytydynę oraz 247 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną wiązało się z wydłużeniem mediany przeżywalności, która wyniosła 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących CCR. Różnica wynosiła zatem 3,8 miesiąca (p=0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank, dwustronnie). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03). Wskaźnik rocznego przeżycia wynosił 46,5% u pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 34,3% u pacjentów otrzymujących CCR.¹⁸

Model hazardu proporcjonalnego Coxa, dopasowany dla predefiniowanych na początku badania czynników prognostycznych, określił wskaźnik ryzyka dla azacytydyny wobec CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355). Pomimo że badanie nie dawało możliwości wykazania statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupą azacytydyny a wybranymi wstępnie grupami CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych azacytydyną był dłuższy w porównaniu do wariantów CCR: wyłącznie BSC, cytarabiny w małych dawkach z BSC oraz porównywalny w przypadku zastosowania standardowej, intensywnej chemioterapii z BSC.¹⁹

We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach [wiek ( 5 x 10⁹/l), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤ 50% lub > 50%) i MDS w wywiadzie] obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę.<sup data-drug="Etraga" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach [wiek ( 5 x 10⁹/l), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤ 50% lub > 50%) i MDS w wywiadzie] obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę.”>20

W kilku określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u:

• pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym
• pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi
• pacjentów w wieku < 75 lat
• kobiet
• pacjentów rasy białej

<sup data-drug="Etraga" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kilku określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku 21

Odpowiedzi hematologiczna oraz cytogenetyczna zostały ocenione zarówno przez badacza, jak i przez IRC. Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił 27,8% w grupie otrzymującej azacytydynę oraz 25,1% w grupie CCR (p=0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI = 7,2; 15,2) u pacjentów otrzymujących azacytydynę oraz 12,3 miesiąca (95% CI = 9,0; 17,0) u pacjentów otrzymujących CCR. Również w tym badaniu, podobnie jak w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001, wykazano korzyści odnośnie czasu przeżycia u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną w porównaniu do CCR.²²

Leczenie azacytydyną wpływało na poprawę wyników morfologii krwi obwodowej oraz prowadziło do obniżenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi. Pacjenta określano jako zależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi na początku badania, jeśli miał jedno lub więcej przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu 56 dni (8 tygodni) przed randomizacją. Pacjenta określano jako niezależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie leczenia, jeśli u pacjenta nie przeprowadzono żadnego przetoczenia czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu kolejnych 56 dni podczas okresu obserwacji.²³

Z grupy pacjentów otrzymujących azacytydynę, spośród tych zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) stało się niezależnych od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacjentów w grupie CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i stali się niezależni od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13,9 miesiąca, a nie została osiągnięta w grupie CCR.²⁴

Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) stało się niezależnych od przetoczeń płytek krwi podczas okresu leczenia, w porównaniu z 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) pacjentów w grupie CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń płytek krwi i stali się niezależni od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi wynosiła 10,8 miesiąca w grupie otrzymującej azacytydynę oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR.²⁵

Zależna od zdrowia jakość życia (HRQoL) została oceniona za pomocą kwestionariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Analiza dostępnych danych wskazuje, że pacjenci nie doświadczają znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia azacytydyną.²⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Badanie AZA-JMML-001

W międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu fazy II (AZA-JMML-001) prowadzonym metodą otwartej próby oceniano farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo stosowania oraz aktywność azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym zaawansowanym MDS (zespołem mielodysplastycznym) albo JMML (młodzieńczą białaczką mielomonocytową). Głównym celem badania była ocena wpływu azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w Dniu 28. Cyklu 3.²⁷

Do badania włączono 28 pacjentów: 10 z MDS i 18 z JMML, w wieku od trzech miesięcy do 15 lat, z których 71% było płci męskiej. Pacjenci otrzymywali azacytydynę podawaną dożylnie w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała codziennie w Dniach 1.–7. w cyklach 28-dniowych przez co najmniej trzy cykle, a maksymalnie sześć cykli.²⁸

Włączanie pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku skuteczności – u tych pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi. Natomiast w grupie badanej z JMML (n=18) wyniki były bardziej obiecujące. Wśród pacjentów z JMML, 13 miało mutacje somatyczne w genie PTPN11, trzech w genie NRAS, jeden w genie KRAS oraz jeden z rozpoznaniem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF1). Szesnastu pacjentów ukończyło trzy cykle leczenia, a pięciu z nich ukończyło sześć cykli leczenia. Łącznie 11 pacjentów z JMML wykazywało odpowiedź kliniczną w Dniu 28. Cyklu 3., a spośród tych 11 uczestników u dziewięciu (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną – u trzech wystąpiła potwierdzona remisja całkowita (cCR), a u sześciu potwierdzona remisja częściowa (cPR).²⁹

W kohorcie pacjentów z JMML leczonych azacytydyną u siedmiu (43,8%) pacjentów wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (liczba ≥100 × 10⁹/l), a siedmiu (43,8%) wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych.³⁰

Ze względu na schemat badania klinicznego (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające) na jego podstawie nie można wnioskować o tym, czy stosowanie azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych powoduje poprawę wyników w zakresie przeżycia pacjentów z JMML.³¹

Badanie AZA-AML-004

Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym badaniem fazy 2 prowadzonym metodą otwartej próby, które oceniało bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym AML po CR1 (pierwszej remisji całkowitej).³²

Do badania włączono siedmiu pacjentów (mediana wieku 6,7 lat, zakres 2–12 lat; 71,4% płci męskiej), którym podawano azacytydynę dożylnie w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała na dobę w Dniach 1–7 każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie trzy cykle.³³

U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę w celu wykrycia minimalnej choroby resztkowej w dniu 84. U czterech pacjentów wystąpiła stabilizacja molekularna (n=3) albo poprawa molekularna (n=1), a u jednego pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z siedmiu pacjentów (90% [95% CI = 0,4; 1,0]) leczonych azacytydyną poddano przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).³⁴

Z powodu małej liczebności próby nie można jednoznacznie określić skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u dzieci i młodzieży.³⁵