Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania azacytydyny

Lek Etraga (azacytydyna) wymaga stosowania określonych środków ostrożności oraz stałego monitorowania pacjenta ze względu na potencjalne działania niepożądane i toksyczność. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń i zaleceń dla klinicystów w zakresie minimalizacji ryzyka podczas terapii azacytydyną.

Toksyczność hematologiczna

Toksyczność hematologiczna stanowi jedno z głównych działań niepożądanych podczas leczenia azacytydyną. Terapia wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości, szczególnie obserwowanych w pierwszych dwóch cyklach leczenia. W celu odpowiedniego monitorowania pacjenta zaleca się wykonywanie pełnej morfologii krwi przed każdym cyklem leczenia oraz dodatkowo w razie potrzeby klinicznej, aby właściwie oceniać odpowiedź na leczenie i potencjalną toksyczność.¹

Po zastosowaniu zalecanej dawki w pierwszym cyklu, może być konieczne dostosowanie dawkowania w kolejnych cyklach – zmniejszenie dawki lub opóźnienie jej podania w zależności od wartości nadir oraz odpowiedzi hematologicznej. Bardzo istotne jest poinformowanie pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki. Zarówno pacjenci, jak i personel medyczny powinni zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia.²

Zaburzenia czynności wątroby

Dotychczas nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem przerzutowym odnotowano przypadki postępującej śpiączki wątrobowej i zgonów podczas terapii azacytydyną. Szczególnie narażeni są pacjenci z początkowym stężeniem albuminy w surowicy poniżej 30 g/l. Należy pamiętać, że azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby.³

Zaburzenia czynności nerek

Podczas stosowania azacytydyny, szczególnie w połączeniu z innymi chemioterapeutykami, raportowano zaburzenia nerkowe o różnym nasileniu – od zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy, przez niewydolność nerek, aż do zgonu. U 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową leczonych kombinacją azacytydyny i etopozydu rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, charakteryzująca się obniżonym stężeniem dwuwęglanów w surowicy (poniżej 20 mmol/l), zasadowym odczynem moczu oraz hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy poniżej 3 mmol/l).⁴

W przypadku niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia dwuwęglanów poniżej 20 mmol/l, zwiększenia stężenia kreatyniny lub BUN w surowicy, należy odpowiednio zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie leku. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi wystąpienia skąpomoczu i bezmoczu.⁵

Mimo że nie odnotowano istotnych klinicznie różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, ci ostatni wymagają szczególnie wnikliwej obserwacji pod kątem toksyczności, ponieważ azacytydyna i/lub jej metabolity są eliminowane głównie przez nerki.⁶

Monitorowanie laboratoryjne

Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem konieczne jest wykonanie:⁷

• testów czynnościowych wątroby
• oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy
• oznaczenia stężenia dwuwęglanów w surowicy

Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia oraz odpowiednio do potrzeb w celu kontrolowania odpowiedzi i toksyczności, jednak nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia.

Choroby serca i płuc

Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych produktu (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001), co oznacza, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność azacytydyny nie zostały ustalone dla tej grupy pacjentów.⁸

Najnowsze dane z badań klinicznych z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub płuc w wywiadzie wykazały istotnie zwiększoną częstość zdarzeń dotyczących serca w związku ze stosowaniem azacytydyny. Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Warto rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i w jego trakcie.⁹

Martwicze zapalenie powięzi

U pacjentów leczonych azacytydyną odnotowano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki prowadzące do zgonu. W razie rozwoju martwiczego zapalenia powięzi konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia azacytydyną i wdrożenie odpowiedniego postępowania terapeutycznego.¹⁰

Zespół rozpadu guza

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia, gdyż są oni narażeni na wystąpienie zespołu rozpadu guza. Należy ich ściśle obserwować oraz zastosować odpowiednie środki ostrożności.¹¹

Zespół różnicowania

U pacjentów otrzymujących azacytydynę do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego). Zespół ten może prowadzić do zgonu, a objawy kliniczne obejmują:¹²

• niewydolność oddechową – objaw zagrażający życiu wymagający natychmiastowej interwencji
• nacieki w płucach – widoczne w badaniach obrazowych
• gorączkę – jeden z pierwszych objawów zespołu
• wysypkę – zmiany skórne o różnym charakterze
• obrzęk płuc – mogący prowadzić do zaburzeń wymiany gazowej
• obrzęk obwodowy – często widoczny w okolicach kończyn
• szybki przyrost masy ciała – spowodowany retencją płynów
• wysięk do opłucnej – wymagający monitorowania radiologicznego
• wysięk do osierdzia – mogący prowadzić do tamponady serca
• niedociśnienie – objaw mogący wskazywać na ciężki przebieg zespołu
• zaburzenia czynności nerek – wymagające monitorowania parametrów nerkowych

W przypadku pojawienia się pierwszych objawów wskazujących na zespół różnicowania należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów oraz monitorowanie parametrów hemodynamicznych. Zaleca się czasowe przerwanie stosowania azacytydyny do czasu ustąpienia objawów. Jeśli objawy powrócą po wznowieniu leczenia, należy zachować szczególną ostrożność i rozważyć trwałe odstawienie leku.¹³

Zalecenia dotyczące monitorowania parametrów laboratoryjnych podczas terapii azacytydyną