Właściwości farmakokinetyczne
Esomeprazol Towa 40 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki ezomeprazolu

Ezomeprazol, aktywny składnik produktu leczniczego Esomeprazol Towa, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego skuteczność terapeutyczną. Lek jest dostępny w postaci kapsułek dojelitowych twardych, w dawkach 20 mg i 40 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych ezomeprazolu z uwzględnieniem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej.¹

Proces wchłaniania

Ezomeprazol charakteryzuje się wrażliwością na działanie kwasu żołądkowego, dlatego podawany jest w postaci peletek dojelitowych odpornych na jego działanie. Po podaniu doustnym substancja czynna ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie ezomeprazolu w osoczu krwi występuje po około 1-2 godzinach od momentu przyjęcia leku.²

Biodostępność ezomeprazolu

Biodostępność ezomeprazolu różni się w zależności od dawki i częstotliwości podawania:

• Dla dawki 40 mg – po jednorazowym podaniu biodostępność wynosi 64%, natomiast zwiększa się do 89% przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę.³
• Dla dawki 20 mg – biodostępność osiąga wartość 50% po jednorazowym podaniu i wzrasta do 68% przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie pokarmu wykazuje wpływ na parametry wchłaniania ezomeprazolu – powoduje opóźnienie oraz zmniejszenie absorpcji substancji czynnej. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zmiany te nie wpływają znacząco na podstawowe działanie terapeutyczne ezomeprazolu, jakim jest hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego.⁵

Dystrybucja ezomeprazolu

Po wchłonięciu ezomeprazol ulega dystrybucji w organizmie, charakteryzując się następującymi parametrami:

• Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała.⁶
• Wiązanie z białkami osocza jest wysokie i wynosi 97%, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o wysokim stopniu wiązania z białkami.⁷

Metabolizm ezomeprazolu

Ezomeprazol podlega całkowitemu metabolizmowi przez układ cytochromu P450 w wątrobie. Proces ten przebiega dwoma głównymi szlakami:⁸

• Główny szlak metaboliczny – zachodzi przy udziale polimorficznego izoenzymu CYP2C19, odpowiedzialnego za powstawanie hydroksylowanych i desmetylowanych metabolitów ezomeprazolu.⁹
• Dodatkowy szlak metaboliczny – przebiega przy udziale specyficznego izoenzymu CYP3A4, który katalizuje powstawanie sulfonowej pochodnej ezomeprazolu, będącej głównym metabolitem wykrywanym w osoczu.¹⁰

Eliminacja ezomeprazolu

Proces eliminacji ezomeprazolu charakteryzuje się następującymi parametrami farmakokinetycznymi u pacjentów z prawidłową aktywnością enzymu CYP2C19 (tzw. szybko metabolizujących):¹¹

• Całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 l/godz. po jednorazowym podaniu oraz około 9 l/godz. po wielokrotnym podaniu.¹²
• Okres półtrwania w fazie eliminacji po wielokrotnym podaniu raz na dobę wynosi około 1,3 godziny.¹³
• Ezomeprazol podawany raz na dobę jest całkowicie eliminowany z osocza między podaniem kolejnych dawek, dzięki czemu nie dochodzi do jego kumulacji w organizmie.¹⁴
• Brak aktywności metabolitów – główne metabolity ezomeprazolu nie wykazują wpływu na wydzielanie kwasu żołądkowego.¹⁵

Drogi wydalania

Ezomeprazol jest wydalany z organizmu następującymi drogami:

• Około 80% podanej doustnie dawki wydalane jest w postaci metabolitów z moczem.¹⁶
• Pozostała część wydalana jest z kałem.¹⁷
• W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku w postaci niezmienionej, co potwierdza intensywny metabolizm ezomeprazolu.¹⁸

Charakterystyka farmakokinetyczna nieliniowa

Farmakokinetyka ezomeprazolu badana była w dawkach do 40 mg dwa razy na dobę. Wykazano, że pole pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się po wielokrotnym podaniu leku. Zjawisko to charakteryzuje się następującymi właściwościami:¹⁹

• Jest zależne od dawki i ma charakter nieliniowy.²⁰
• Wynika ze zmniejszonego efektu pierwszego przejścia przez wątrobę oraz obniżenia klirensu ogólnoustrojowego.²¹
• Jest prawdopodobnie spowodowane hamowaniem aktywności izoenzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego sulfonowany metabolit.²²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby wolno metabolizujące

W populacji ogólnej występuje grupa osób z obniżoną aktywnością enzymu CYP2C19, określanych jako wolno metabolizujący. Stanowią oni około 2,9±1,5% populacji i charakteryzują się następującymi cechami farmakokinetycznymi:²³

• Metabolizm ezomeprazolu jest u nich prawdopodobnie głównie katalizowany przez CYP3A4.²⁴
• Po wielokrotnym podaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę, powierzchnia pola pod krzywą zależności stężenia od czasu jest mniej więcej o 100% większa niż u pacjentów szybko metabolizujących.²⁵
• Maksymalne stężenie w osoczu jest większe o około 60% w porównaniu do osób szybko metabolizujących.²⁶
• Obserwowane różnice nie wpływają na modyfikację dawkowania ezomeprazolu.²⁷

Różnice związane z płcią

Parametry farmakokinetyczne ezomeprazolu wykazują pewne różnice związane z płcią pacjenta:²⁸

• Po podaniu pojedynczej dawki 40 mg ezomeprazolu, powierzchnia pola pod krzywą (AUC) jest o około 30% większa u kobiet niż u mężczyzn.²⁹
• Takiej zależności nie zaobserwowano przy wielokrotnym podaniu raz na dobę.³⁰
• Zaobserwowane różnice nie stanowią podstawy do modyfikacji dawkowania ezomeprazolu w zależności od płci.³¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Metabolizm ezomeprazolu może ulegać istotnym zmianom u pacjentów z niewydolnością wątroby:³²

• U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby metabolizm ezomeprazolu może być spowolniony.³³
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby szybkość metabolizmu znacząco się zmniejsza, co skutkuje 2-krotnym zwiększeniem powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu.³⁴
• Z powodu zaburzeń farmakokinetycznych, maksymalna dawka u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wynosi 20 mg na dobę.³⁵
• Podczas podawania ezomeprazolu raz na dobę nie obserwowano kumulacji ezomeprazolu lub jego głównych metabolitów, nawet u pacjentów z niewydolnością wątroby.³⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak jest szczegółowych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak istnieją pewne istotne informacje kliniczne:³⁷

• W mechanizmie eliminacji nerkowej wydalane są metabolity ezomeprazolu, a nie sam ezomeprazol w formie niezmienionej.³⁸
• Dlatego nie należy spodziewać się istotnych zmian w metabolizmie ezomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.³⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (71-80 lat) metabolizm ezomeprazolu nie zmienia się znacząco w porównaniu do młodszych pacjentów, co nie wymaga modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.⁴⁰

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono również w populacji pediatrycznej, ze szczególnym uwzględnieniem młodzieży w wieku 12-18 lat:⁴¹

• U młodzieży w wieku 12-18 lat, po wielokrotnym podaniu dawek 20 mg i 40 mg ezomeprazolu, całkowita ekspozycja (AUC) nie różniła się od wartości obserwowanych u dorosłych dla obu stosowanych dawek.⁴²
• Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu (tmax) również nie wykazywał różnic w porównaniu do populacji osób dorosłych.⁴³

Tabela parametrów farmakokinetycznych