Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Escitalopram Grindeks 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Escitalopram Grindeks

W przypadku escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań nieklinicznych. Decyzja ta oparta była na wynikach pomostowych badań toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, które wykazały podobny profil bezpieczeństwa escytalopramu i cytalopramu. Z tego względu wszystkie informacje dotyczące cytalopramu można odnieść do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazywały działanie toksyczne na serce. Efekty te obejmowały m.in. zastoinową niewydolność serca, która pojawiała się po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Analizy wskazują, że toksyczne działanie na mięsień sercowy koreluje raczej z maksymalnymi stężeniami substancji w osoczu niż z ogólną ekspozycją wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą stężenie-czas).²

Istotne jest, że maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych na serce, przekraczały 8-krotnie stężenia osiągane podczas stosowania klinicznego. W przypadku całkowitej ekspozycji, wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. Dla cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja osiągana w warunkach klinicznych.³

Mechanizm kardiotoksyczności obserwowany w badaniach na szczurach jest prawdopodobnie związany z nasilonym wpływem na aminy biogenne. Jest to efekt wtórny do pierwotnego działania farmakologicznego, prowadzący do zmian hemodynamicznych (zmniejszenia przepływu krwi w naczyniach wieńcowych) i następczego niedokrwienia. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego u szczurów nie został w pełni wyjaśniony. Co istotne, dane kliniczne dotyczące cytalopramu oraz escytalopramu nie wskazują, aby obserwowane w badaniach przedklinicznych efekty kardiotoksyczne miały znaczenie kliniczne.⁴

Fosfolipidoza

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, w szczególności w płucach, najądrzach i wątrobie. Zmiany w najądrzach i wątrobie obserwowano przy poziomach ekspozycji zbliżonych do tych, które występują u ludzi podczas stosowania terapeutycznego. Istotne jest, że efekt ten ustępował po zakończeniu podawania leku.⁵

Zjawisko kumulacji fosfolipidów (tzw. fosfolipidoza) obserwowano u zwierząt laboratoryjnych w związku ze stosowaniem wielu produktów leczniczych o właściwościach amfifilnych kationów. Nie ustalono dotychczas, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u ludzi.⁶

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne objawiające się zmniejszeniem masy płodu oraz odwracalnym opóźnieniem kostnienia. Efekty te występowały przy ekspozycji mierzonej jako AUC przewyższającej ekspozycję osiąganą podczas stosowania klinicznego. Nie stwierdzono natomiast zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania w okresie przed- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji, przy narażeniu wyrażonym wartością AUC przekraczającą ekspozycję osiąganą podczas stosowania klinicznego leku.⁸

Wpływ na płodność

Dane z badań na zwierzętach dotyczące cytalopramu wykazały, że lek ten może wpływać negatywnie na parametry płodności, powodując zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcję liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Należy jednak podkreślić, że efekty te obserwowano przy poziomach ekspozycji znacznie przekraczających ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas terapii.⁹

W odniesieniu do escytalopramu, nie są dostępne dane z badań na zwierzętach dotyczące wpływu tego leku na płodność.¹⁰

Kluczowe aspekty bezpieczeństwa przedklinicznego escytalopramu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa escytalopramu wykazały szereg efektów o potencjalnym znaczeniu klinicznym, jednak większość z nich obserwowano przy ekspozycjach znacznie przekraczających poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi. Najważniejsze obserwacje obejmowały:

• Kardiotoksyczność – obserwowana przy ekspozycji 8-krotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną, prawdopodobnie związana z zaburzeniami w metabolizmie amin biogennych
• Fosfolipidozę – obserwowaną w płucach, najądrzach i wątrobie po długotrwałym podawaniu, z ustępowaniem efektu po zakończeniu terapii
• Toksyczność rozwojową – manifestującą się zmniejszoną masą płodu i opóźnionym kostnieniem przy wysokich ekspozycjach, bez zwiększenia częstości wad rozwojowych
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji

Dotychczasowe doświadczenia kliniczne z escytalopramem nie wskazują, aby obserwowane w badaniach przedklinicznych efekty miały istotne znaczenie przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹¹