Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Escitalopram Actavis

Ze względu na charakter badań przedklinicznych dla escytalopramu, należy zauważyć, że nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań, ponieważ wykonane na szczurach badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne escytalopramu i cytalopramu wykazały podobny profil. Z tego powodu informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

W porównawczych badaniach toksykologicznych prowadzonych na szczurach, zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazywały toksyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy, prowadząc do zastoinowej niewydolności serca. Efekt ten obserwowano po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Warto podkreślić, że toksyczne działanie kardiologiczne korelowało raczej z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z ogólną ekspozycją mierzoną parametrem AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu szczurów, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego u ludzi. Wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego.³

Obserwowane efekty kardiotoksyczne są prawdopodobnie związane z silnym wpływem na aminy biogenne, będącym wtórnym działaniem w stosunku do pierwotnego efektu farmakologicznego. Prowadzi to do zmian hemodynamicznych, manifestujących się redukcją przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i następowym niedokrwieniem. Mimo to, dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania escytalopramu pozostaje niejasny. Co istotne, dotychczasowe doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz dane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na korelację pomiędzy wynikami badań przedklinicznych a działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego.⁴

Fosfolipidoza w trakcie długotrwałej ekspozycji

Po dłuższym okresie podawania escytalopramu i cytalopramu u szczurów, zaobserwowano zwiększoną zawartość fosfolipidów w niektórych tkankach, w szczególności w płucach, najądrzach i wątrobie. Wzrost zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie stwierdzono podczas ekspozycji na lek zbliżonej do tej, jakiej poddawani są ludzie. Należy podkreślić, że efekt ten był odwracalny po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Zjawisko kumulacji fosfolipidów, określane jako fosfolipidoza, obserwowano u zwierząt w związku z wieloma lekami posiadającymi właściwości amfifilnych kationów. Nie ustalono dotychczas klinicznego znaczenia tego zjawiska dla człowieka.⁶

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

W badaniach toksycznego oddziaływania na rozwój przeprowadzonych na szczurach, działanie embriotoksyczne escytalopramu obserwowano przy ekspozycji (mierzonej wartością AUC) przekraczającej narażenie występujące podczas zastosowania klinicznego. Efekty embriotoksyczne przejawiały się poprzez:

• Zmniejszenie masy ciała płodów – efekt ten był wyraźnie obserwowalny przy ekspozycji wyższej niż kliniczna
• Przemijające opóźnienie kostnienia – zmiany w procesie osyfikacji, które ustępowały z czasem

Co istotne, w badaniach tych nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania prowadzone w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności u szczurów w okresie laktacji. Efekt ten również obserwowano przy narażeniu (wyrażonym wartością AUC) przekraczającym poziomy spotykane podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁸

Wpływ na płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje szereg zaburzeń w zakresie reprodukcji:

1. Zmniejszenie wskaźnika płodności – obniżona zdolność do zapłodnienia
2. Zmniejszenie wskaźnika ciąży – mniejszy odsetek ciąż w populacji badanej
3. Zmniejszenie liczby implantacji – niższa liczba zarodków zagnieżdżających się w macicy
4. Zaburzenia dotyczące spermy – zmiany parametrów nasienia

Należy podkreślić, że powyższe efekty obserwowano podczas ekspozycji na dawki znacząco wyższe niż stosowane u człowieka. Dla escytalopramu nie są dostępne podobne dane z badań wpływu na płodność.⁹