Działania niepożądane entekawiru – profil bezpieczeństwa

Entekawir, dostępny w dawkach 0,5 mg i 1 mg w postaci tabletek powlekanych, wykazuje określony profil działań niepożądanych, który został szczegółowo udokumentowany w badaniach klinicznych oraz obserwacjach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Niniejsze opracowanie przedstawia kompleksową analizę bezpieczeństwa stosowania entekawiru, ze szczególnym uwzględnieniem typu, częstości i nasilenia obserwowanych działań niepożądanych.¹

Profil bezpieczeństwa – podsumowanie ogólne

W przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi, których związek z leczeniem entekawirem określono jako co najmniej możliwy, były: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) oraz nudności (3%). Istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa entekawiru jest możliwość wystąpienia zaostrzenia zapalenia wątroby zarówno w trakcie terapii, jak i po jej zakończeniu.²

Dane z badań klinicznych

Ocena profilu bezpieczeństwa entekawiru opiera się na wynikach czterech badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których uczestniczyło 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby. W tych badaniach 862 pacjentów otrzymywało entekawir, a 858 lamiwudynę przez okres do 107 tygodni. Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów) oraz 1 mg na dobę (183 pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną) były porównywalne z profilem bezpieczeństwa lamiwudyny.³

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W trakcie leczenia entekawirem obserwowano różnorodne nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. U pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami odnotowano następujące odchylenia:⁴

• Aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową – u 5% pacjentów
• Aktywność AlAT ponad 2-krotnie przekraczającą wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową – u mniej niż 1% pacjentów
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u mniej niż 1% pacjentów
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową – u 2% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową – u 11% pacjentów
• Liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

W populacji pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną obserwowano:⁵

• Aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową – u 4% pacjentów
• Aktywność AlAT ponad 2-krotnie przekraczającą wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym GGN i ponad 2-krotnie wartość początkową – u mniej niż 1% pacjentów
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową – u 2% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową – u 18% pacjentów
• Liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

Zaostrzenia w trakcie leczenia

Ważnym aspektem bezpieczeństwa stosowania entekawiru jest możliwość wystąpienia zaostrzenia zapalenia wątroby w trakcie terapii. W badaniach klinicznych u pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową odnotowano u 2% leczonych entekawirem (w porównaniu do 4% leczonych lamiwudyną). W populacji pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, takie zwiększenie aktywności AlAT wystąpiło u 2% leczonych entekawirem (w porównaniu do 11% leczonych lamiwudyną).⁶

Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT u pacjentów leczonych entekawirem wynosiła 4-5 tygodni. U większości pacjentów zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia. Zaostrzenia były zazwyczaj związane ze zmniejszeniem liczby kopii wirusa ≥ 2 log10/ml, które występowało równocześnie ze zwiększeniem aktywności AlAT lub poprzedzało je. Ze względu na to ryzyko zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby w trakcie terapii entekawirem.⁷

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Po zakończeniu terapii entekawirem może wystąpić ostre nasilenie zapalenia wątroby. W badaniach obejmujących pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, u 6% otrzymujących entekawir (w porównaniu do 10% otrzymujących lamiwudynę) stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia, przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia. Mediana czasu do wystąpienia takiego zwiększenia aktywności AlAT wynosiła 23-24 tygodnie.⁸

Warto podkreślić, że w 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia dotyczyło pacjentów bez antygenu HBeAg. W grupie pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir, podczas gdy nie odnotowano takich przypadków u żadnego z pacjentów otrzymujących lamiwudynę.⁹

Należy zaznaczyć, że w badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano po uzyskaniu określonej wcześniej odpowiedzi. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa.¹⁰

Bezpieczeństwo w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opiera się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem 195 pacjentów z dodatnim wynikiem HBeAg, nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir przez okres, którego mediana wynosi 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane w tej grupie wiekowej były generalnie zgodne z obserwowanymi u dorosłych, z wyjątkiem neutropenii, którą zakwalifikowano jako bardzo częste działanie niepożądane u dzieci i młodzieży.<sup data-drug="Entecavir Aurovitas" data-section="Działania niepożądane" title="Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 11

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym 102 pacjentów otrzymywało entekawir w dawce 1 mg na dobę, a 89 dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg na dobę. U pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie dodatkowego działania niepożądanego – zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%).¹²

W tej grupie pacjentów odnotowano:¹³

• Skumulowany odsetek zgonów wynoszący 23% (23/102), z przyczynami zgonów głównie związanymi z chorobą wątroby
• Skumulowany odsetek przypadków raka wątrobowokomórkowego wynoszący 12% (12/102)
• Ciężkie zdarzenia niepożądane głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością wynoszącą 69%

Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg skali Child-Turcotte-Pugh (CTP) na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych.¹⁴

W zakresie nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby leczonych entekawirem przez 48 tygodni obserwowano:¹⁵

• Brak zwiększenia aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej
• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej – u 1% pacjentów
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u 30% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa – u 10% pacjentów
• Liczba płytek poniżej 50 000/mm³ – u 20% pacjentów

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, otrzymujących wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe (HAART) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów zakażonych jedynie HBV. Należy jednak podkreślić, że te dane opierają się na obserwacji ograniczonej liczby pacjentów.¹⁶

Różnice związane z płcią i wiekiem

Nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) ani wieku (≈ 5% pacjentów powyżej 65 lat).¹⁷

Zestawienie działań niepożądanych entekawiru

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem entekawiru, wraz z ich częstością występowania i opisem.

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁸

Dane kontaktowe:

• Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
• Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• tel.: + 48 22 49 21 301
• faks: + 48 22 49 21 309
• strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu za produkt leczniczy.