Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania entekawiru dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z podawaniem leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz rakotwórczych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Badania toksykologiczne

W badaniach toksykologicznych z wykorzystaniem wielokrotnych dawek entekawiru zaobserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym u psów. Dawki, przy których nie wystąpiły te działania, odpowiadały narażeniu 19-krotnie i 10-krotnie przekraczającemu ekspozycję występującą u ludzi przy dawkach odpowiednio 0,5 mg i 1 mg. Co istotne, podobnych zaburzeń nie stwierdzono w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez rok, uzyskując narażenie ponad 100-krotnie przekraczające ekspozycję u ludzi.²

Wpływ na płodność i rozród

W badaniach toksykologicznych dotyczących rozrodczości, w których podawano entekawir szczurom przez okres do 4 tygodni, nie stwierdzono obniżonej płodności zarówno u samców, jak i u samic, nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku. Jednakże w badaniach z zastosowaniem powtarzanych dawek przeprowadzonych na gryzoniach i psach stwierdzono zmiany w obrębie jąder, w tym degenerację nasieniowodów, gdy narażenie przekraczało ≥26-krotnie ekspozycję występującą u ludzi. Warto podkreślić, że w rocznym badaniu przeprowadzonym na małpach nie zaobserwowano żadnych zmian w jądrach.³

Toksyczność rozwojowa

Podawanie entekawiru ciężarnym samicom szczurów i królików w dawce przekraczającej 21-krotnie narażenie występujące u ludzi nie wykazało objawów embriotoksyczności ani szkodliwego działania na przebieg ciąży. Przy wyższych poziomach narażenia u szczurów zaobserwowano:

• Objawy toksyczności u ciężarnych samic
• Toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja)
• Zmniejszenie masy ciała
• Wady ogona i kręgów
• Zaburzenia kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki)
• Dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra

U królików przy zwiększonym narażeniu odnotowano objawy toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) oraz zwiększoną częstość występowania 13. żebra.⁴

W badaniach około- i pourodzeniowych na szczurach nie odnotowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W dodatkowym badaniu, w którym entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.⁵

U młodych szczurów, którym podawano entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), ale nie podczas podawania leku. Zjawisko to występowało przy wartościach AUC ≥92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę szeroki margines ekspozycji, obserwacja ta nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁶

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały takich właściwości entekawiru w następujących testach:

• Mikrobiologiczne testy mutagenności Ames’a
• Testy mutacji genetycznych na komórkach ssaków
• Testy transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania mikrojądrowe u szczurów
• Testy naprawy DNA u szczurów

Warto jednak odnotować, że w stężeniach znacznie przekraczających stężenia osiągane klinicznie, entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.⁷

Badania rakotwórczości

W dwuletnich badaniach rakotwórczości zaobserwowano:

• U samców myszy – zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, gdy narażenie ponad 4- i 2-krotnie przewyższało narażenie u ludzi (przy dawkach odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów.
• Nie stwierdzono takich zmian u szczurów, psów ani małp, co sugeruje, że kluczowe zjawisko w powstawaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne.

Zwiększoną częstość innych nowotworów obserwowano jedynie przy wysokim narażeniu na lek przez całe życie zwierzęcia. Zaobserwowano:

Należy podkreślić, że nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.⁸