Właściwości farmakokinetyczne
Entecavir Aurovitas 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne entekawiru

Entekawir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność terapeutyczną. Poniższa analiza przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne entekawiru w różnych populacjach pacjentów oraz w różnych warunkach klinicznych.¹

Wchłanianie

Entekawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie 0,5-1,5 godziny po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność leku nie została dokładnie określona, jednak na podstawie oceny ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem, szacuje się ją na nie mniej niż 70%. Podczas podawania wielokrotnych dawek w zakresie od 0,1 do 1 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost Cmax i pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Stan równowagi dynamicznej uzyskuje się po 6-10 dniach dawkowania raz na dobę, z około 2-krotną kumulacją. Wartości Cmax i Cmin w stanie równowagi wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml dla dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml dla dawki 1 mg.²

Badania wykazały biorównoważność pomiędzy tabletkami a roztworem doustnym entekawiru, co pozwala na zamienne stosowanie obu postaci farmaceutycznych u pacjentów.³

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie entekawiru jest obecność pokarmu. Podanie dawki 0,5 mg entekawiru z wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje opóźnienie wchłaniania (1-1,5 godz. po posiłku w porównaniu do 0,75 godz. na czczo), zmniejszenie Cmax o 44-46% i zmniejszenie AUC o 18-20%. Zmiany te uważa się za nieistotne klinicznie u pacjentów uprzednio nieotrzymujących analogów nukleozydów, natomiast u chorych niereagujących na leczenie lamiwudyną mogą wpływać na skuteczność terapeutyczną.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że około 13% leku wiąże się z białkami osocza, co wskazuje na relatywnie niskie wiązanie z białkami.⁵

Metabolizm

Entekawir wykazuje minimalny metabolizm w organizmie. Nie jest on substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymatycznego cytochromu P450 (CYP450). W badaniach z użyciem entekawiru znakowanego izotopem C14 nie stwierdzono obecności sprzężonych metabolitów utlenionych lub acetylowanych. Wykryto jedynie niewielkie ilości metabolitów fazy II – glukuronidów i siarczanów, co wskazuje na niewielki stopień biotransformacji leku.⁶

Eliminacja

Entekawir jest eliminowany z organizmu głównie przez wydalanie nerkowe. W stanie stacjonarnym około 75% podanej dawki wykrywano w moczu w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy entekawiru nie zależy od dawki i mieści się w zakresie 360-471 ml/min, co sugeruje, że lek jest wydalany zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego.⁷

Po osiągnięciu maksymalnego stężenia w osoczu, poziom entekawiru zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy, a końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 128-149 godzin. Stwierdzony wskaźnik kumulacji leku przy dawkowaniu raz na dobę wynosi około 2, co wskazuje, że efektywny okres półtrwania w fazie kumulacji to około 24 godziny.⁸

Czynniki wpływające na farmakokinetykę entekawiru

Niewydolność wątroby

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby parametry farmakokinetyczne entekawiru są zbliżone do tych obserwowanych u osób z prawidłową funkcją tego narządu. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.⁹

Niewydolność nerek

Klirens entekawiru zmniejsza się proporcjonalnie do spadku klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczący wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę leku. Podczas 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki, natomiast podczas ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) jedynie 0,3%.¹⁰

Powyższe dane wskazują na istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych entekawiru u pacjentów z niewydolnością nerek. Szczególnie wyraźnie widoczne są wzrosty wartości Cmax i AUC oraz zmniejszenie klirensu nerkowego (CLR) i całkowitego klirensu (CLT/F) proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek.¹¹

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zakażonych HBV, którzy otrzymują cyklosporynę A lub takrolimus, ekspozycja na entekawir jest około dwukrotnie wyższa niż u zdrowych osób z prawidłową funkcją nerek. Za tę zwiększoną ekspozycję odpowiedzialne są głównie zaburzenia czynności nerek u tych pacjentów.¹²

Wpływ płci

Badania wykazały, że AUC entekawiru jest o około 14% wyższe u kobiet niż u mężczyzn, co wynika głównie z różnic w czynności nerek i masie ciała. Po skorygowaniu wartości według klirensu kreatyniny i masy ciała, nie stwierdzono istotnych różnic w stopniu narażenia na lek pomiędzy płciami.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Porównanie parametrów farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku (65-83 lat) i młodych dorosłych (20-40 lat) wykazało, że AUC entekawiru było o 29% wyższe u osób starszych. Ta różnica wynikała głównie z różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała. Po uwzględnieniu tych czynników, AUC u osób w podeszłym wieku było tylko o 12,5% wyższe niż u młodych. Badania populacyjne obejmujące osoby w wieku od 16 do 75 lat wykazały, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę entekawiru.¹⁴

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w różnych populacjach rasowych nie wykazały, aby rasa była istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Należy jednak zaznaczyć, że wnioski te odnoszą się głównie do osób rasy białej i żółtej, ponieważ liczba przedstawicieli innych ras w badaniach była zbyt mała dla uzyskania wiarygodnych danych.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Parametry farmakokinetyczne entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z dodatnim wynikiem HBeAg i wyrównaną czynnością wątroby. Badanie obejmowało dwie grupy pacjentów: 24 osoby, które nie otrzymywały wcześniej analogów nukleozydów oraz 19 osób uprzednio leczonych lamiwudyną.<sup data-drug="Entecavir Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16

U pacjentów pediatrycznych, którzy nie byli wcześniej leczeni analogami nukleozydów, ekspozycja na entekawir przy dawce 0,015 mg/kg mc. (do maksymalnie 0,5 mg) podawanej raz na dobę była zbliżona do ekspozycji osiąganej u dorosłych otrzymujących 0,5 mg raz na dobę. Wartości Cmax, AUC(0-24) i Cmin wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml.¹⁷

W grupie pacjentów pediatrycznych uprzednio leczonych lamiwudyną, ekspozycja na entekawir przy dawce 0,030 mg/kg mc. (do maksymalnie 1,0 mg) podawanej raz na dobę była porównywalna z ekspozycją u dorosłych otrzymujących 1,0 mg raz dziennie. Wartości Cmax, AUC(0-24) i Cmin wynosiły odpowiednio 14,48 ng/ml, 38,58 ng∙h/ml i 0,47 ng/ml.¹⁸