Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Entecavir Aurovitas

Lek Entecavir Aurovitas wymaga stosowania szczególnych środków ostrożności ze względu na specyfikę działania i możliwe działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń i zalecanych środków ostrożności podczas leczenia pacjentów tym preparatem.¹

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację dawkowania entekawiru. Należy podkreślić, że propozycje zmian dawkowania oparto na ekstrapolacji ograniczonej liczby wyników, dlatego bezpieczeństwo i skuteczność tych modyfikacji nie zostały w pełni potwierdzone klinicznie. Z tego powodu konieczne jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej u tych pacjentów.²

Zaostrzenia zapalenia wątroby

W przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B często występują spontaniczne zaostrzenia, które charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej u niektórych pacjentów może wystąpić zwiększenie aktywności AlAT przy jednoczesnym zmniejszeniu miana DNA HBV. U pacjentów leczonych entekawirem zaostrzenia w trakcie terapii pojawiają się średnio po 4-5 tygodniach od jej rozpoczęcia.³

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, zwiększeniu aktywności AlAT zwykle nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny ani dekompensacja czynności wątroby. Natomiast u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest znacznie większe, dlatego wymagają oni ścisłej obserwacji podczas leczenia.⁴

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B obserwowano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie. Zaostrzenia po zakończeniu terapii wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Opisywano jednak przypadki ciężkich zaostrzeń, w tym zakończone zgonem.⁵

Wśród pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23-24 tygodnie. Zaostrzenia zapalenia wątroby po zakończeniu terapii dotyczyły głównie pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy regularnie kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. W razie konieczności należy rozważyć ponowne wprowadzenie leczenia przeciwwirusowego.⁶

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C według klasyfikacji Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Ponadto, pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. W tej grupie pacjentów konieczne jest dokładne monitorowanie objawów klinicznych i wskaźników laboratoryjnych.⁷

Kwasica mleczanowa i hepatomegalia ze stłuszczeniem

Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), czasami zakończone zgonem, zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ze względu na to, że entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać, gdy wystąpi:⁸

• gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz,
• postępujące powiększenie wątroby,
• kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii.

Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha, mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy.⁹

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu analogów nukleozydów następującym pacjentom, którzy są w grupie podwyższonego ryzyka:¹⁰

• pacjenci z powiększeniem wątroby
• pacjenci z zapaleniem wątroby
• pacjenci z innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby
• szczególnie otyłe kobiety

Pacjenci z powyższych grup ryzyka wymagają ścisłej obserwacji podczas terapii. W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz wynikającego z odpowiedzi na leczenie od ich podwyższenia związanego z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹¹

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną

Mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U niewielkiego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały jeszcze przed rozpoczęciem leczenia entekawirem.¹²

U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę prawdopodobieństwo rozwoju oporności na entekawir jest znacznie większe niż u pacjentów bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po kolejnych latach leczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną przedstawia się następująco:¹³

W populacji pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną konieczne jest częste monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej oraz wykonywanie odpowiednich testów oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia.¹⁴

Rozpoczynając leczenie u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast stosowania entekawiru w monoterapii.¹⁵

Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę zwiększa ryzyko powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. W związku z tym, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażeniem opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B należy rozważyć leczenie skojarzone entekawirem z innym lekiem przeciwwirusowym (bez oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem.¹⁶

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥ 8,0 log10 j.m./ml zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV < 50 j.m./ml). U tych pacjentów entekawir należy stosować jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży konieczne może być długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia.¹⁷

Biorcy przeszczepów wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek zarówno przed leczeniem, jak i w trakcie leczenia entekawirem.¹⁸

Zakażenia towarzyszące

Brak jest danych na temat skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.¹⁹

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV

Nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. W przypadkach stosowania entekawiru u pacjentów z zakażeniem HIV, niepoddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART), stwierdzono wystąpienie oporności na HIV. Dlatego entekawiru nie należy stosować u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują terapii HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu.²⁰

Entekawir badano u 68 dorosłych pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brak jest jednak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ponadto ograniczone są dane dotyczące pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV i niskim odsetkiem komórek CD4 (< 200 komórek/mm³).²¹

Przenoszenie wirusa

Należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejsza ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby. W związku z tym nadal należy zachowywać odpowiednie środki ostrożności.²²

Laktoza

Entecavir Aurovitas zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dla tych pacjentów dostępna jest alternatywna postać farmaceutyczna – entekawir w postaci roztworu doustnego niezawierający laktozy.²³