Właściwości farmakokinetyczne
Enoxaparin sodium LEK-AM 2 000 j.m. (20 mg)/0,2 ml

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej

Enoksaparyna sodowa jest heparyną drobnocząsteczkową o dobrze zdefiniowanych właściwościach farmakokinetycznych, które charakteryzują się głównie poprzez aktywność anty-Xa i anty-IIa w osoczu krwi. Parametry farmakokinetyczne tego leku zostały dokładnie zbadane po podaniu podskórnym i dożylnym w różnych dawkach i schematach terapeutycznych, co pozwala na precyzyjne określenie jego zachowania w organizmie pacjenta.¹

Charakterystyka ogólna

Ocena właściwości farmakokinetycznych enoksaparyny sodowej opiera się głównie na pomiarach aktywności anty-Xa oraz anty-IIa w osoczu. Do oznaczania tych aktywności stosuje się zwalidowaną metodę amidolityczną, która pozwala na precyzyjne określenie stężeń leku w różnych punktach czasowych po podaniu.²

Wchłanianie

Jedną z kluczowych cech enoksaparyny sodowej jest jej doskonała biodostępność po podaniu podskórnym. Bezwzględna biodostępność leku po podaniu tą drogą, mierzona na podstawie aktywności anty-Xa, wynosi około 100%, co świadczy o pełnym wchłanianiu substancji czynnej z miejsca podania.³

Po podaniu podskórnym różnych dawek enoksaparyny sodowej obserwuje się następujące maksymalne aktywności anty-Xa w osoczu:⁴

W przypadku złożonego schematu leczenia, obejmującego początkowe dożylne podanie dawki 3000 j.m. (30 mg) w formie bolusa, a następnie podskórne podawanie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowe maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszą 1,16 j.m./ml. W tym schemacie dawkowania średnia ekspozycja osiąga 88% poziomu stanu stacjonarnego, który jest osiągany w drugim dniu leczenia.⁵

Przy wielokrotnym podawaniu enoksaparyny podskórnie, stan stacjonarny osiągany jest:⁶

• W 2. dniu leczenia – dla dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, przy czym średnia ekspozycja jest około 15% większa niż po pojedynczej dawce
• W 3.-4. dniu leczenia – dla dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, przy czym średnia ekspozycja jest około 65% wyższa niż po pojedynczej dawce. W tym schemacie dawkowania maksymalne i minimalne stężenia w stanie stacjonarnym wynoszą odpowiednio około 1,2 j.m./ml i 0,52 j.m./ml⁷

Co istotne, objętość wstrzykiwanego produktu oraz stężenie dawki w zakresie od 100 do 200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne leku u zdrowych ochotników.⁸

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej wykazuje zależność liniową w zakresie zalecanych dawek. Istotną cechą leku jest również mała zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza. Po wielokrotnym podskórnym podawaniu nie obserwuje się kumulacji leku.⁹

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu enoksaparyny jest znacząco niższa niż aktywność anty-Xa – jest około 10-krotnie mniejsza. Maksymalna aktywność anty-IIa pojawia się po 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga:¹⁰

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi w organizmie. Ten parametr wskazuje, że lek dystrybuuje się głównie w przestrzeni naczyniowej.¹¹

Metabolizm

Głównym narządem odpowiedzialnym za metabolizm enoksaparyny sodowej jest wątroba. W procesie metabolizmu dochodzi do dwóch głównych przemian:¹²

• Desulfacji (rozerwania wiązań dwusiarczkowych)
• Depolimeryzacji

W wyniku tych procesów powstają cząsteczki o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej w porównaniu z cząsteczką macierzystą.

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹³

Eliminacja leku przebiega jako proces jednofazowy, a okres półtrwania wynosi:¹⁴

• Około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• Około 7 godzin po wielokrotnym podaniu

Wydalanie enoksaparyny sodowej i jej metabolitów odbywa się głównie drogą nerkową. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe (obejmujące zarówno aktywne, jak i nieaktywne metabolity) wynosi 40% dawki.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne leku są podobne u osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów, pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności nerek. Należy jednak pamiętać, że wraz z wiekiem czynność nerek ulega fizjologicznemu pogorszeniu, co może prowadzić do zmniejszenia eliminacji enoksaparyny sodowej u osób starszych.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa. Spadek ten był proporcjonalny do nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha) i wiązał się głównie ze zmniejszeniem poziomu antytrombiny III (ATIII), co jest wynikiem zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z nieprawidłową funkcją wątroby.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Badania wykazały liniową zależność między klirensem anty-Xa w osoczu i klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co dowodzi bezpośredniego wpływu funkcji nerek na eliminację enoksaparyny sodowej.¹⁸

Ekspozycja na aktywność anty-Xa, wyrażona w wartościach pola powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC), zmienia się w zależności od stopnia niewydolności nerek:<sup data-drug="Enoxaparin sodium LEK-AM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 19

• U pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek AUC ulega nieznacznemu zwiększeniu po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) AUC w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

Hemodializa

U pacjentów poddawanych hemodializie farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest porównywalna z parametrami w grupie kontrolnej. Jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwa razy większe niż w grupie kontrolnej, co wskazuje na znacząco zmniejszony klirens leku u tej grupy pacjentów.²⁰

Masa ciała

Masa ciała pacjenta wpływa na parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej w następujący sposób:²¹

• U osób z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę średnie wartości AUC aktywności anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała, choć maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu
• U pacjentów z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała

Przy stosowaniu dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjenta zaobserwowano:<sup data-drug="Enoxaparin sodium LEK-AM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (22

• Po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa:
  • O 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg)
  • O 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg)

Powyższe dane porównywano z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nie wykazały interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi podczas jednoczesnego stosowania tych preparatów. Jest to istotna informacja kliniczna, szczególnie w kontekście jednoczesnego stosowania tych leków w terapii ostrych zespołów wieńcowych czy udarów niedokrwiennych mózgu.²³