Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania enoksaparyny sodowej

Stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga uwzględnienia szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko działań niepożądanych oraz szczególne okoliczności kliniczne, które mogą wpływać na bezpieczeństwo terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku.¹

Uwagi ogólne – niezastępowanie innych heparyn

Enoksaparyny sodowej nie należy stosować zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi poprzez proste zastąpienie liczby jednostek. Produkty te różnią się między sobą pod względem procesu wytwarzania, masy cząsteczkowej, swoistej aktywności anty-Xa oraz anty-IIa, jednostek, dawkowania, skuteczności klinicznej oraz profilu bezpieczeństwa. Różnice te wpływają na farmakokinetykę i aktywność biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinową oraz interakcje z płytkami krwi). Dlatego też konieczne jest ścisłe przestrzeganie instrukcji stosowania specyficznych dla każdego z produktów leczniczych.²

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznaną immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących. U pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez obecności przeciwciał krążących, lek należy stosować z zachowaniem wyjątkowej ostrożności. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny w takim przypadku należy podjąć po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny).^{Monitorowanie liczby płytek krwi}

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj między 5. a 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Ryzyko to jest podwyższone szczególnie u pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Z tego względu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, a następnie regularne monitorowanie ich poziomu w trakcie terapii.⁴

Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, podczas stosowania enoksaparyny może wystąpić krwawienie w dowolnej lokalizacji. W przypadku pojawienia się krwawienia należy dokładnie zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową należy stosować ze szczególną ostrożnością w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak:⁵

• zaburzenia hemostazy
• choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie
• niedawno przebyty udar niedokrwienny
• ciężkie nadciśnienie tętnicze
• niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa
• przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne
• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę

Badania laboratoryjne

W dawkach stosowanych w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, enoksaparyna sodowa nie wpływa znacząco na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. Przy stosowaniu wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Należy pamiętać, że wydłużenie czasów aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego pomiary tych parametrów nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności leku.⁶

Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych. Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny i wykonywaniu takich procedur, co może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Takie powikłania występują rzadko przy stosowaniu dawek 4000 j.m. (40 mg) na dobę lub mniejszych.⁷

Ryzyko powikłań neurologicznych wzrasta w przypadkach:⁸

• używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych
• jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę (np. NLPZ)
• pourazowych uszkodzeń
• wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowych lub zewnątrzoponowych
• przebytych zabiegów chirurgicznych kręgosłupa
• deformacji kręgosłupa

Martwica skóry i zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry. W razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.⁹

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej. Istotne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej.¹⁰

Zalecenia dotyczące postępowania z koszulką naczyniową:¹¹

• Przy stosowaniu urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową
• Przy metodzie ucisku ręcznego należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu ostatniej dawki enoksaparyny
• Jeśli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6-8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej
• Miejsce zabiegu należy obserwować pod kątem objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.¹²

Sztuczne zastawki serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Odnotowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami stosujących enoksaparynę w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków.¹³

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających właściwości przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem tej grupy pacjentek otrzymujących enoksaparynę (100 j.m./kg mc. dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu.¹⁴

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień przy stosowaniu enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. Natomiast u pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie ≥80 lat) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe przy stosowaniu dawek leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tych pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u osób powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. U tych pacjentów zaleca się:¹⁷

• prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej
• rozważenie monitorowania biologicznego poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa

Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji, poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.¹⁸

W zależności od stopnia zaburzeń czynności nerek zaleca się:¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby.²⁰

Pacjenci o niskiej masie ciała

U pacjentów o niskiej masie ciała (<45 kg u kobiet i <57 kg u mężczyzn) otrzymujących dawki profilaktyczne enoksaparyny sodowej (niemodyfikowane względem masy ciała) obserwowano zwiększoną ekspozycję na lek, co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów.²¹

Pacjenci otyli

Pacjenci otyli (BMI >30 kg/m²) należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych enoksaparyny u pacjentów otyłych nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.^{Hiperkaliemia}

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów z:²³

• cukrzycą
• przewlekłą niewydolnością nerek
• występującą wcześniej kwasicą metaboliczną
• przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu

Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka.

Identyfikowalność produktu

Heparyny drobnocząsteczkowe należą do biologicznych produktów leczniczych. W celu poprawienia możliwości zidentyfikowania pochodzenia heparyny drobnocząsteczkowej zaleca się, aby osoby z fachowego personelu medycznego odnotowywały nazwę handlową i numer serii stosowanego produktu leczniczego w dokumentacji pacjenta.²⁴

Ostra uogólniona osutka krostkowa

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP – acute generalized exanthematous pustulosis) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. Przy przepisywaniu produktu należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące tę reakcję, należy natychmiast odstawić enoksaparynę i rozważyć alternatywne leczenie.²⁵

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Enoxaparin sodium LEK-AM zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej dawce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.²⁶