Właściwości farmakokinetyczne empagliflozyny

Farmakokinetyka empagliflozyny została szczegółowo zbadana zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę parametrów farmakokinetycznych, które są kluczowe dla zrozumienia działania tego leku w organizmie.¹

Wchłanianie

Empagliflozyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest przy medianie czasu (tmax) wynoszącej 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie obserwuje się dwufazowy spadek stężenia leku w osoczu – początkowo szybką fazę dystrybucji, a następnie względnie wolną fazę końcową eliminacji.²

W stanie stacjonarnym średnie wartości parametrów farmakokinetycznych wynoszą:

• Dla dawki 10 mg empagliflozyny podawanej raz na dobę: AUC = 1 870 nmol*h/l, Cmax = 259 nmol/l³
• Dla dawki 25 mg empagliflozyny podawanej raz na dobę: AUC = 4 740 nmol*h/l, Cmax = 687 nmol/l⁴

Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrasta w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne leku po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym wykazują podobne wartości, co wskazuje na liniowość farmakokinetyki względem czasu. Warto podkreślić, że nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny pomiędzy zdrowymi ochotnikami a pacjentami z cukrzycą typu 2.⁵

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Badania wykazały, że przyjmowanie empagliflozyny w dawce 25 mg po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku powoduje nieznaczne zmniejszenie ekspozycji na lek. Zaobserwowano zmniejszenie AUC o około 16% oraz Cmax o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Jednakże wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie, dlatego empagliflozyna może być przyjmowana zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.⁶

Dystrybucja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oszacowano, że pozorna objętość dystrybucji empagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom znakowanego radioaktywnie roztworu empagliflozyny [¹⁴C] zaobserwowano, że przenikanie leku do erytrocytów wynosi około 37%, a wiązanie z białkami osocza kształtuje się na poziomie około 86%.⁷

Metabolizm

W osoczu ludzkim nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny. Najczęściej występującymi metabolitami są trzy koniugaty kwasu glukuronowego: 2-O-glukuronid, 3-O-glukuronid i 6-O-glukuronid. Ekspozycja ogólnoustrojowa na każdy z tych metabolitów jest niewielka – stanowi mniej niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem.⁸

Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest proces sprzęgania z kwasem glukuronowym. W procesie tym uczestniczą następujące enzymy z grupy urydyno-5′-difosfo-glukuronylotransferaz:

• UGT2B7
• UGT1A3
• UGT1A8
• UGT1A9

⁹

Eliminacja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny. Pozorny klirens leku po podaniu doustnym oszacowano na 10,6 l/godz. Międzyosobnicza zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła 39,1%, zaś zmienność resztkowa ukształtowała się na poziomie 35,8%.¹⁰

Przy schemacie dawkowania raz na dobę, stężenie empagliflozyny w osoczu osiąga stan stacjonarny po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację leku sięgającą maksymalnie 22% w odniesieniu do AUC w osoczu, co jest zgodne z okresem półtrwania.¹¹

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie empagliflozyny [¹⁴C] wykazały, że po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom około 96% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z organizmu, z czego 41% z kałem, a 54% z moczem. Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty. Z kolei w moczu około połowa dawki radioaktywnej występowała w postaci niezmienionego leku macierzystego.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Farmakokinetyka empagliflozyny zmienia się u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, wartość AUC empagliflozyny była zwiększona o:

• Około 18% u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (eGFR <90-≥60 ml/min/1,73 m²)
• Około 20% u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR <60-≥30 ml/min/1,73 m²)
• Około 66% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²)
• Około 48% u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN)

<sup data-drug="Empelic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (eGFR <30 – 13

Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu (Cmax) było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u pacjentów z łagodnym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o około 20% większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym zmniejsza się wraz ze spadkiem wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, sklasyfikowanym według skali Childa-Pugha, wartość AUC empagliflozyny była zwiększona w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby:

• O około 23% u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha)
• O około 47% u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha)
• O około 75% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha)

¹⁶

Podobnie, maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu (Cmax) było zwiększone w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby:

• O około 4% u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby
• O około 23% u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby
• O około 48% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby

¹⁷

Wpływ wskaźnika masy ciała

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej ustalono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że wartość AUC była mniejsza:

• O 5,82% u pacjentów z BMI wynoszącym 30 kg/m²
• O 10,4% u pacjentów z BMI wynoszącym 35 kg/m²
• O 17,3% u pacjentów z BMI wynoszącym 45 kg/m²

w porównaniu z pacjentami o BMI wynoszącym 25 kg/m².¹⁸

Wpływ płci

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.¹⁹

Wpływ rasy

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że rasa pacjenta może mieć wpływ na farmakokinetykę empagliflozyny. Oszacowano, że wartość AUC jest o 13,5% większa u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m² w porównaniu z pacjentami innych ras o tym samym BMI.²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że wiek pacjenta nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.²¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka i farmakodynamika empagliflozyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 25 mg były badane u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2 w ramach badania pediatrycznego fazy 1. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne okazały się takie same jak u dorosłych uczestników badań.<sup data-drug="Empelic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do 22