Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Empelic 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Empelic (empagliflozyna)

Dane przedkliniczne dotyczące empagliflozyny pochodzą z kompleksowych badań obejmujących ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, potencjalnej genotoksyczności oraz wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznych dawek empagliflozyny. ¹

Badania toksyczności długoterminowej

W długoterminowych badaniach toksyczności przeprowadzonych na gryzoniach i psach zaobserwowano objawy toksyczne przy ekspozycji równej lub większej niż 10-krotność klinicznej dawki empagliflozyny. Obserwowane działania toksyczne były głównie związane z farmakologicznym mechanizmem działania leku, powodującym zwiększone wydalanie glukozy z moczem i zaburzenia równowagi elektrolitowej. ²

Główne objawy toksyczności obejmowały:

• Zmiany metaboliczne – zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie ³
• Zmiany w zachowaniu pokarmowym – nasilone spożycie pokarmu ⁴
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – biegunka, odwodnienie ⁵
• Zmiany biochemiczne – zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy ⁶
• Zmiany w układzie moczowym – wielomocz i glukozuria ⁷
• Zmiany histopatologiczne – mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych ⁸

W badaniach mikroskopowych zaobserwowano zmiany w nerkach, które były następstwem farmakologicznego działania empagliflozyny. Obejmowały one poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. ⁹

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone badania genotoksyczności wykazały, że empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego, co jest istotnym wskaźnikiem bezpieczeństwa stosowania leku. ¹⁰

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości na gryzoniach, które wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku i płci zwierząt:

Szczury

U samic szczurów nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów nawet przy maksymalnej dawce 700 mg/kg mc./dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. ¹¹

U samców szczurów obserwowano:

• Łagodne proliferacyjne zmiany naczyniowe (naczyniaki) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg mc./dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. ¹²
• Zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg mc./dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg mc./dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. ¹³

Ważne jest podkreślenie, że oba typy nowotworów występują często w populacji szczurów i najprawdopodobniej nie mają znaczenia dla człowieka. ¹⁴

Myszy

U samic myszy empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów nawet przy maksymalnej dawce 1000 mg/kg mc./dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. ¹⁵

U samców myszy empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek przy dawce 1000 mg/kg mc./dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg mc./dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. ¹⁶

Mechanizm działania związany z nowotworami nerek u samców myszy zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi. Z tego względu uważa się, że nowotwory nerek występujące u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. ¹⁷

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu empagliflozyny na rozród i rozwój zarodkowo-płodowy wykazały:

• Brak wpływu na płodność – przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. ¹⁸
• Brak działania teratogennego – empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. ¹⁹
• Toksyczność dla matki i płodu – tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. ²⁰

Rozwój pre- i postnatalny

W badaniach toksyczności pre- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne. ²¹

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na młode szczury, empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie. U młodych szczurów zaobserwowano obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg mc./dobę, co odpowiada około 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Co istotne, te zmiany cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku, co wskazuje na odwracalność tych zmian. ²²