Właściwości farmakodynamiczne empagliflozyny

Empagliflozyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), klasyfikowanej kodem ATC: A10BK03. Mechanizm działania tego leku opiera się na specyficznym hamowaniu białek transportowych w nerkach, co prowadzi do zwiększonego wydalania glukozy z moczem i w konsekwencji do poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Mechanizm działania molekularnego

Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Charakteryzuje się wartością IC50 wynoszącą 1,3 nmol, co świadczy o jej wysokiej aktywności hamującej. Istotną cechą empagliflozyny jest jej wybitna selektywność – jest ona 5000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1 (głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita). Warto podkreślić, że empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy, które są ważne dla transportu glukozy do tkanek obwodowych.²

SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest minimalna lub zerowa. Jest to najważniejszy transporter odpowiedzialny za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i towarzyszącą hiperglikemią, większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji, co nasila problem metaboliczny.³

Efekty farmakodynamiczne w układzie wydalniczym

Poprzez zahamowanie SGLT2, empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2, zmniejszając wchłanianie zwrotne glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki w tym mechanizmie wydalania z moczem jest zależna od dwóch głównych czynników: stężenia glukozy we krwi oraz wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR). Zahamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią prowadzi do wydalania nadmiaru glukozy z moczem.⁴

Istotnym dodatkowym efektem farmakodynamicznym empagliflozyny jest zwiększone wydalanie sodu, które obserwuje się po rozpoczęciu leczenia. Prowadzi to do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej, co może przyczyniać się do obserwowanych efektów kardioprotekcyjnych leku.⁵

U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez pełny 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Efekt ten utrzymuje się w trakcie terapii, osiągając na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia wartość średnią około 78 g glukozy wydalanych z moczem na dobę.⁶

Efekty systemowe i metaboliczne

Zwiększone wydalanie glukozy z moczem prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Szczególnie istotne jest to, że mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, co przekłada się na małe ryzyko hipoglikemii podczas terapii tym lekiem.⁷

W trakcie terapii empagliflozyną zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywołuje utratę kalorii, co wiąże się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała pacjentów.⁸

Glukozuria obserwowana podczas leczenia empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczyniać się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi, stanowiącego dodatkową korzyść terapeutyczną, szczególnie u pacjentów z cukrzycą i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym.⁹

Efekty sercowo-naczyniowe

Empagliflozyna wykazuje złożone działanie na układ sercowo-naczyniowy. Poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego sodu i zwiększenie dostarczania sodu do kanalika dalszego, lek może wpływać na szereg funkcji fizjologicznych, w tym:¹⁰

• Zwiększenie sprzężenia zwrotnego kanalikowo-kłębuszkowego i zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, co ma znaczenie nefroprotekcyjne
• Zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca, co wpływa korzystnie na pracę mięśnia sercowego
• Hamowanie aktywności układu współczulnego, co przyczynia się do lepszej kontroli ciśnienia tętniczego
• Zmniejszenie napięcia ściany lewej komory, potwierdzone niższymi wartościami NT-proBNP
• Korzystny wpływ na przebudowę serca, ciśnienie napełniania i funkcję rozkurczową

Powyższe mechanizmy tłumaczą obserwowane kliniczne korzyści z zastosowania empagliflozyny w aspekcie redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Poprawa kontroli glikemii w cukrzycy typu 2

W leczeniu cukrzycy typu 2 zasadnicze znaczenie mają dwa główne elementy: poprawa kontroli glikemii oraz zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Skuteczność empagliflozyny w tych obszarach została gruntownie oceniona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych.¹²

Skuteczność empagliflozyny w zakresie kontroli glikemii oraz jej wpływ kardioprotekcyjny oceniane były w ramach obszernego programu badań klinicznych obejmującego łącznie 14 663 pacjentów z cukrzycą typu 2. W dwunastu badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo i lekiem aktywnym, 9 295 pacjentów otrzymywało empagliflozynę w dawkach 10 mg (4 165 pacjentów) lub 25 mg (5 130 pacjentów). Okres leczenia w pięciu badaniach wynosił 24 tygodnie, ale dzięki rozszerzeniom tych badań oraz innym protokołom badawczym możliwa była ocena ekspozycji pacjentów na empagliflozynę przez okres do 102 tygodni.¹³

Efekty terapeutyczne w monoterapii i terapii skojarzonej

Empagliflozyna wykazuje klinicznie znaczącą skuteczność zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak metformina, pioglitazon, pochodne sulfonylomocznika, inhibitory DPP-4 oraz insulina. Terapia empagliflozyną powoduje poprawę następujących parametrów istotnych w leczeniu cukrzycy typu 2:¹⁴

• Wartość hemoglobiny glikowanej (HbA1c) – kluczowy parametr długoterminowej kontroli glikemii
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose) – istotny wskaźnik podstawowej kontroli glikemii
• Masa ciała – nadwaga i otyłość są powszechnymi problemami u pacjentów z cukrzycą typu 2
• Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi – parametry istotne z punktu widzenia ryzyka sercowo-naczyniowego

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że stosowanie empagliflozyny w dawce 25 mg przynosiło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c poniżej 7% w porównaniu z dawką 10 mg oraz placebo. Ponadto pacjenci leczeni wyższą dawką empagliflozyny rzadziej wymagali ratunkowego leczenia hipoglikemizującego. Warto zauważyć, że skuteczność empagliflozyny w obniżaniu HbA1c była tym większa, im wyższa była wyjściowa wartość tego parametru.<sup data-drug="Empelic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c 15

Wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe

Szczególnie istotnym aspektem działania empagliflozyny jest jej wpływ na układ sercowo-naczyniowy. W badaniach klinicznych wykazano, że empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszała śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. Ten efekt protekcyjny stanowi istotną wartość dodaną terapii empagliflozyną, wykraczającą poza samą kontrolę glikemii.¹⁶