Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor, substancja czynna produktu leczniczego Ecugra (dostępnego w dawkach 60 mg i 90 mg w postaci tabletek powlekanych), charakteryzuje się liniową farmakokinetyką. Ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania tikagreloru przebiega szybko, z medianą czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Główny krążący metabolit AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, pojawia się w krwiobiegu równie szybko – mediana jego t_max wynosi około 2,5 godziny.²

Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga wartość 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 3451 ng*h/ml. Dla metabolitu współczynniki względem substancji macierzystej wynoszą 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.³

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX jest podobna do tej obserwowanej u osób z zawałem serca w wywiadzie. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS wykazała, że w stanie stacjonarnym po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg mediana C_max wynosiła 391 ng/ml, a AUC – 3801 ng*h/ml. Przy dawce 90 mg odpowiednie wartości wynosiły: C_max – 627 ng/ml i AUC – 6255 ng*h/ml.⁴

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru wynosi 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku zwiększa AUC tikagreloru o 21% i zmniejsza C_max aktywnego metabolitu o 22%, nie wpływając przy tym na C_max tikagreloru i AUC metabolitu. Te niewielkie zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłków, jak i niezależnie od nich.⁵ Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁶

Biodostępność tikagreloru w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jest porównywalna z biodostępnością tabletek podawanych w całości pod względem AUC i C_max. Ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) jest większa po podaniu tabletki rozgniecionej niż całej, natomiast później (od 2 do 48 godzin) profile stężeń są praktycznie identyczne.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit w znacznym stopniu (>99,0%) wiążą się z białkami osocza ludzkiego.⁸

Biotransformacja

Cytochrom CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie czynnego metabolitu. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A mogą prowadzić zarówno do aktywacji, jak i hamowania tego enzymu.⁹

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, wykazuje również aktywność farmakologiczną, co potwierdzono w badaniach in vitro, gdzie wiąże się on z receptorem płytkowym ADP P2Y₁₂. Ogólnoustrojowe narażenie na czynny metabolit stanowi około 30-40% narażenia na tikagrelor.¹⁰

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% stwierdzono w kale, a 26,5% w moczu. Ilości niezmienionego tikagreloru i czynnego metabolitu w moczu były niewielkie (mniej niż 1% podanej dawki w obu przypadkach). Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią.¹¹

Średni okres półtrwania wynosi około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla jego czynnego metabolitu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacji pacjentów z OZW wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) narażenie na tikagrelor i jego czynny metabolit jest większe (o około 25% dla C_max i AUC) w porównaniu z młodszymi pacjentami. Różnice te uznaje się za klinicznie nieistotne.¹³

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.¹⁴

W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do poniżej 18 lat podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Dawkowanie dostosowano do masy ciała pacjentów:

• od ≥12 do ≤24 kg: 15 mg dwa razy na dobę
• od >24 do ≤48 kg: 30 mg dwa razy na dobę
• powyżej 48 kg: 45 mg dwa razy na dobę

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że w stanie stacjonarnym średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.¹⁵

Płeć

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu z mężczyznami, jednak różnice te uznaje się za nieistotne klinicznie.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, natomiast narażenie na jego czynny metabolit było większe o około 17% w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.¹⁷

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były o odpowiednio 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobny wzrost ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor podawano bezpośrednio przed dializą (zwiększenie o 49% dla AUC i 61% dla C_max), co wskazuje, że tikagrelor nie jest usuwany podczas dializy. Ekspozycja na aktywny metabolit zwiększała się w mniejszym stopniu – AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%. Działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy i podobne u pacjentów z krańcową chorobą nerek jak u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, jednak działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.¹⁹

Nie ma konieczności korygowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i brak jest danych o jego farmakokinetyce u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

U pacjentów, u których na początku badania stwierdzono umiarkowane lub ciężkie zwiększenie wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych, stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe niż u pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Korekta dawkowania nie jest konieczna u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Różnice rasowe

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność tikagreloru jest o 39% większa w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Natomiast u pacjentów określających swoją rasę jako czarną biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u osób rasy kaukaskiej.²²

W badaniach farmakologii klinicznej u Japończyków obserwowano większe (o około 40%, a po uwzględnieniu masy ciała o 20%) narażenie na tikagrelor (C_max i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej. Narażenie u pacjentów określających swoją rasę jako latynoska było podobne do obserwowanego u pacjentów rasy kaukaskiej.²³