Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Dodatkowo substancja ta działa jako substrat glikoproteiny P (P-gp) oraz jej słaby inhibitor, co może prowadzić do zwiększenia narażenia na substraty P-gp. ¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 znacząco wpływają na farmakokinetykę tikagreloru. Jednoczesne podawanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cₘₐₓ i 7,3-krotne zwiększenie AUC tikagreloru. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie Cₘₐₓ i AUC aktywnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Podobnego działania należy oczekiwać po zastosowaniu innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir. Z tego względu jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. ²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem, również wywierają istotny wpływ na farmakokinetykę tikagreloru, powodując zwiększenie Cₘₐₓ o 69% i AUC 2,7-krotnie oraz zmniejszenie Cₘₐₓ aktywnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Warto zauważyć, że tikagrelor nie wpływa na stężenie diltiazemu w osoczu. Podobne działanie mogą wykazywać inne umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol, które również mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem. ³

Istotne klinicznie może być spożywanie soku grejpfrutowego w dużych ilościach (3×200 ml dziennie), które powoduje 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor. Jednak u większości pacjentów taki stopień zwiększenia ekspozycji prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego. ⁴

Induktory CYP3A

Stosowanie induktorów CYP3A prowadzi do znaczącego zmniejszenia ekspozycji na tikagrelor. Jednoczesne podawanie ryfampicyny powoduje zmniejszenie Cₘₐₓ i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Wpływ na Cₘₐₓ aktywnego metabolitu jest nieznaczny, natomiast jego AUC zmniejsza się o 46%. Przewiduje się, że również inne induktory CYP3A, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, zmniejszają ekspozycję na tikagrelor. Ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tikagreloru, jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A nie jest zalecane. ⁵

Inhibitory P-gp i CYP3A

Cyklosporyna, będąca inhibitorem zarówno P-gp, jak i CYP3A, w dawce 600 mg podwyższa Cₘₐₓ tikagreloru 2,3-krotnie, a AUC – 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, natomiast Cₘₐₓ maleje o 15%. ⁶

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak werapamil czy chinidyna. Należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania, jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego. ⁷

Leki wpływające na hemostazę

Badania farmakologii klinicznej wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego aktywnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek. Jeżeli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze wpływające na hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem. ⁸

Interakcja z morfiną

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y₁₂, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit. Ekspozycja na tikagrelor zmniejsza się o około 35%. Interakcja ta może być związana z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego i dotyczy również innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest w pełni poznane, jednak dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. ⁹

W przypadku pacjentów z ACS, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie aktywności receptora P2Y₁₂ jest uważane za krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y₁₂. ¹⁰

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną zwiększa Cₘₐₓ symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz Cₘₐₓ kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%. W niektórych przypadkach obserwowano zwiększenie tych parametrów 2- lub 3-krotnie. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy uwzględnić potencjalne ryzyko. Nie zaobserwowano wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. ¹¹

Tikagrelor może mieć podobny wpływ na farmakokinetykę lowastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg. ¹²

Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cₘₐₓ i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cₘₐₓ obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Zmiany te nie są uznawane za istotne klinicznie. ¹³

Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Warto jednak zauważyć, że w badaniu PLATO pacjenci przyjmowali różne statyny i u 93% wszystkich uczestników badania nie stwierdzono problemów związanych z bezpieczeństwem stosowania statyn. ¹⁴

Ze względu na umiarkowane działanie inhibicyjne tikagreloru na CYP3A4, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyzapryd i alkaloidy sporyszu, ponieważ tikagrelor może zwiększać narażenie na te produkty lecznicze. ¹⁵

Substraty P-gp

Digoksyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cₘₐₓ digoksyny o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami nawet 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. ¹⁶

W związku z powyższym, podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnymi od P-gp, takimi jak digoksyna, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych. ¹⁷

Tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie został zbadany. ¹⁸

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie spowodowało zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9. Jest więc mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów zależnych od izoenzymu CYP2C9, takich jak warfaryna czy tolbutamid. ¹⁹

Doustne leki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynylostradiolem powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku ich jednoczesnego stosowania z tikagrelorem. ²⁰

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest znany, jednak w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. ²¹

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

Ze względu na obserwowane, zwykle bezobjawowe, pauzy komorowe i bradykardię, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na istotne klinicznie działania niepożądane po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi o takim działaniu (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna). ²²

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z różnymi grupami leków, takimi jak ASA, inhibitory pompy protonowej, statyny, beta-adrenolityki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny, stosowanymi przez długi czas ze względu na konieczność leczenia chorób współistniejących. Ponadto tikagrelor stosowano przez krótki czas z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych. ²³

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływa na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami wpływającymi na hemostazę. ²⁴

W związku z obserwowanymi podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takich jak paroksetyna, sertralina i citalopram, nieprawidłowymi krwawieniami skórnymi, należy zachować ostrożność w przypadku ich jednoczesnego stosowania z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia. ²⁵

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Alkohol etylowy (etanol) może wpływać na działanie wielu leków, w tym również leków przeciwpłytkowych. W przypadku tikagreloru nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących bezpośrednich interakcji z alkoholem, jednak należy zachować ostrożność z kilku powodów:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – zarówno tikagrelor, jak i alkohol mogą wpływać na mechanizmy hemostazy. Tikagrelor poprzez hamowanie aktywacji płytek krwi, a alkohol poprzez wpływ na funkcję płytek i czynniki krzepnięcia. Jednoczesne spożywanie alkoholu może teoretycznie zwiększać ryzyko krwawienia.
• Metabolizm wątrobowy – tikagrelor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, co potencjalnie mogłoby zmienić metabolizm tikagreloru.
• Działanie na układ sercowo-naczyniowy – zarówno tikagrelor, jak i alkohol mogą wpływać na parametry hemodynamiczne, co w przypadku jednoczesnego stosowania mogłoby prowadzić do niepożądanych efektów.

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia tikagrelorem, szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub chorobami wątroby. W przypadku konieczności stosowania tikagreloru pacjent powinien zostać poinformowany o możliwych zagrożeniach związanych ze spożywaniem alkoholu.

Tabela interakcji tikagreloru z innymi substancjami