Ryzyko krwawień podczas stosowania tikagreloru

Przed zastosowaniem leku Ecugra konieczna jest dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z następujących grup ryzyka:¹

• Pacjenci ze skłonnością do krwawień (np. z niedawnymi urazami, po zabiegach chirurgicznych, z zaburzeniami krzepnięcia lub aktywnymi/niedawnymi krwawieniami z przewodu pokarmowego)²
• Pacjenci stosujący jednocześnie leki zwiększające ryzyko krwawień (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne leki przeciwzakrzepowe i/lub leki fibrynolityczne) podane w ciągu 24 godzin przed zażyciem tikagreloru³

Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z:⁴

• Czynnym, patologicznym krwawieniem
• Krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie
• Ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Postępowanie w przypadku krwawień

W przypadku wystąpienia krwawienia należy uwzględnić następujące informacje:⁵

• Transfuzja płytek nie powoduje odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru i prawdopodobnie nie przyniesie korzyści klinicznych u pacjentów z krwawieniami
• Desmopresyna stosowana z tikagrelorem prawdopodobnie nie będzie skuteczna w leczeniu incydentów krwawienia, ponieważ nie skraca standardowego czasu krwawienia
• Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i/lub leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa może poprawić hemostazę⁶

Tikagrelor można ponownie zastosować po zidentyfikowaniu i opanowaniu przyczyny krwawienia.⁷

Postępowanie w przypadku planowanych zabiegów chirurgicznych

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania lekarzom i stomatologom faktu stosowania tikagreloru przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi oraz przed włączeniem nowych leków.⁸

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG):⁹

• Obserwowano więcej krwawień w grupie leczonej tikagrelorem niż klopidogrelem, gdy stosowanie leku przerwano 1 dzień przed zabiegiem
• Podobna liczba ciężkich krwawień w obu grupach, gdy stosowanie leku przerwano na 2 lub więcej dni przed zabiegiem

W przypadku planowych zabiegów, gdy działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie tikagreloru podlega następującym ograniczeniom w zależności od stopnia niewydolności wątroby:¹¹

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby – stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby – należy zachować ostrożność ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne

Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu

Należy uwzględnić następujące zalecenia dotyczące pacjentów po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu:¹²

• Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem przez maksymalnie 12 miesięcy (dane z badania PLATO)
• U pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i przebytym niedokrwiennym udarem mózgu nie zaleca się leczenia tikagrelorem dłużej niż rok, z uwagi na brak danych (pacjenci ci nie byli włączani do badania PEGASUS)

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii

Obserwacje dotyczące wpływu tikagreloru na ryzyko bradykardii wykazały:¹³

• Zwiększoną częstość występowania głównie bezobjawowych pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem (monitorowanie EKG metodą Holtera)
• Ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z podwyższonym ryzykiem incydentów bradykardii, gdyż byli oni wykluczeni z głównych badań

Zachowanie ostrożności zalecane jest u pacjentów:¹⁴

• Z zespołem chorego węzła zatokowego (bez rozrusznika)
• Z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia
• Z omdleniami związanymi z bradykardią

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię, jednak w badaniu PLATO nie obserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru z takimi lekami jak:¹⁵

• Beta-adrenolityki (96% pacjentów)
• Antagoniści wapnia – diltiazem i werapamil (33% pacjentów)
• Digoksyna (4% pacjentów)

W badaniu PLATO, w podgrupie poddanej badaniu Holtera, u pacjentów stosujących tikagrelor obserwowano pauzy komorowe >3 sekundy częściej niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel w ostrej fazie OZW. Zjawisko to było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.¹⁷ Przed dostosowaniem leczenia należy zawsze ocenić stan kliniczny pacjenta oraz przyjmowane przez niego leki jako potencjalne przyczyny obserwowanych zaburzeń.

Duszność podczas stosowania tikagreloru

U pacjentów leczonych tikagrelorem zgłaszano występowanie duszności o następującej charakterystyce:¹⁸

• Duszność zwykle ma nasilenie od łagodnego do umiarkowanego
• Objawy często ustępują bez konieczności odstawienia leku
• Mechanizm powstawania duszności nie został w pełni wyjaśniony

Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie tikagreloru u pacjentów z astmą i/lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) w wywiadzie, ponieważ w tej grupie może dojść do zwiększenia bezwzględnego ryzyka duszności.¹⁹

Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy duszności podczas leczenia tikagrelorem, należy:²⁰

• Przeprowadzić pełną diagnostykę
• Rozważyć przerwanie leczenia tikagrelorem, jeśli pacjent źle znosi ten stan

Ośrodkowy bezdech senny

Po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu zgłaszano przypadki ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychania Cheyne’a-Stokesa. W przypadku podejrzenia ośrodkowego bezdechu sennego należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną.²¹

Zaburzenia czynności nerek podczas leczenia tikagrelorem

Zwiększenie stężenia kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny w surowicy krwi. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Zalecane są następujące działania:²²

• Regularne wykonywanie badań kontrolnych czynności nerek zgodnie z praktyką kliniczną
• U pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek po miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem

Szczególnej uwagi wymagają:

• Pacjenci w wieku ≥75 lat
• Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek
• Pacjenci stosujący leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ARB)

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

W trakcie leczenia tikagrelorem może rozwinąć się hiperurykemia. Zalecenia dotyczące postępowania:²³

• Zachować ostrożność u pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie
• Nie zaleca się stosowania tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

W trakcie leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). Jest to potencjalnie śmiertelne schorzenie wymagające szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy. Charakteryzuje się:²⁴

• Małopłytkowością
• Mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną
• Objawami neurologicznymi
• Zaburzeniami czynności nerek
• Gorączką

Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi (w tym testu HIPA) stosowanych do diagnozy małopłytkowości zależnej od heparyny (HIT).²⁵ Zjawisko to jest związane z hamowaniem receptora P2Y12 na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy/osoczu pacjenta.

Do prawidłowej interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT wymagane są informacje o jednoczesnym leczeniu tikagrelorem.²⁶

U pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość zależna od heparyny, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia tikagrelorem, uwzględniając zarówno prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu antykoagulantem i tikagrelorem.²⁷

Interakcje z kwasem acetylosalicylowym

Na podstawie obserwacji z badania PLATO nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg). Wynika to z zaobserwowanej zależności pomiędzy dawką podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu.^{Przedwczesne przerwanie leczenia}

Przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek leczenia przeciwpłytkowego, w tym produktem Ecugra, może zwiększać ryzyko:²⁹

• Zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawału serca
• Udaru spowodowanego chorobą podstawową

Z tego powodu należy unikać przedwczesnego przerywania leczenia.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Ecugra zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną dawkę, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.³⁰