Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dironorm 10 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dironorm

Dla produktu leczniczego Dironorm, zawierającego połączenie lizynoprylu i amlodypiny, nie przeprowadzono badań nieklinicznych oceniających bezpieczeństwo. Dostępne dane przedkliniczne dotyczą oddzielnie obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu i zostały szczegółowo omówione poniżej.¹

Bezpieczeństwo stosowania lizynoprylu w badaniach przedklinicznych

Tradycyjne badania przedkliniczne lizynoprylu obejmujące ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

Badania wykazały natomiast, że inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), do których należy lizynopryl, jako grupa farmakologiczna, wywierają szkodliwy wpływ na późną fazę rozwoju płodu. Zaobserwowano następujące działania niepożądane:³

• Obumarcie płodu
• Wady wrodzone, szczególnie dotyczące czaszki
• Toksyczny wpływ na płód
• Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu
• Przetrwały przewód tętniczy

Mechanizmy odpowiedzialne za zaburzenia rozwojowe związane ze stosowaniem inhibitorów ACE są złożone i obejmują:⁴

• Bezpośredni wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron płodu
• Niedokrwienie wynikające z niedociśnienia tętniczego u matki
• Zmniejszenie przepływu krwi pomiędzy łożyskiem a płodem
• Zmniejszenie zaopatrzenia płodu w tlen i/lub składniki odżywcze

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny w badaniach przedklinicznych

Toksyczny wpływ na płodność

Badania dotyczące wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały szereg niekorzystnych efektów przy stosowaniu dawek około 50-krotnie przewyższających maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). Obserwowano:⁵

• Opóźnienie porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Zaburzenia płodności

Amlodypina podawana szczurom w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada ośmiokrotnie większej dawce od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wpływała na płodność. Badanie obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁶

W innym badaniu na szczurach zaobserwowano jednak istotne zmiany przy podawaniu amlodypiny w postaci bezylanu w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni. W badaniu tym stwierdzono:⁷

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach otrzymujących lek w karmie przez dwa lata. Zastosowano następujące dawki dobowe:⁸

Najwyższa badana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była w przypadku myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała).⁹

W przeprowadzonych badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawaniem amlodypiny zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁰

* Wartości przeliczeniowe oparte na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg¹¹