Właściwości farmakokinetyczne
Dironorm 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Dironorm

Dironorm jest kombinowanym produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: lizynopryl (inhibitor ACE) oraz amlodypinę (antagonista kanału wapniowego). Właściwości farmakokinetyczne obu składników mają istotne znaczenie dla profilu terapeutycznego leku i sposobu jego dawkowania.¹

Farmakokinetyka lizynoprylu

Wchłanianie

Lizynopryl po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w surowicy po około 7 godzinach, choć u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego obserwuje się tendencję do wydłużenia tego czasu. Średni stopień wchłaniania wynosi około 25% (oceniony na podstawie wydalania z moczem), z indywidualną zmiennością między pacjentami w zakresie 6-60% dla dawek 5-80 mg. U pacjentów z niewydolnością serca całkowita biodostępność jest zmniejszona o około 16%. Istotnym aspektem farmakokinetyki lizynoprylu jest fakt, że spożycie pokarmu nie wpływa na jego wchłanianie.²

Dystrybucja

Charakterystyczną cechą lizynoprylu jest brak wiązania z białkami surowicy, poza wiązaniem z krążącym enzymem konwertującym angiotensynę (ACE). Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lizynopryl charakteryzuje się słabą penetracją przez barierę krew-mózg.³

Eliminacja

Lizynopryl nie podlega procesom metabolizmu i jest wydalany w całości w postaci niezmienionej przez nerki. Przy wielokrotnym podawaniu efektywny okres półtrwania w stanie kumulacji wynosi 12,6 godziny. Klirens lizynoprylu u osób zdrowych wynosi około 50 ml/min. Wykres stężenia w surowicy charakteryzuje się przedłużoną fazą końcową, która jednak nie przyczynia się do kumulacji leku. Faza ta prawdopodobnie odzwierciedla nasycenie wiązania z ACE i nie jest proporcjonalna do dawki.⁴

Farmakokinetyka lizynoprylu w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się zmniejszone wchłanianie lizynoprylu (około 30% na podstawie zawartości w moczu). Jednocześnie występuje zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego (o około 50%) w porównaniu z osobami zdrowymi, co wynika z obniżonego klirensu leku.⁵

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ lizynopryl jest wydalany przez nerki, zaburzenia czynności nerek prowadzą do zmniejszonego wydalania substancji. Klinicznie istotne zmiany obserwuje się jednak tylko przy współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR) poniżej 30 ml/min. W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) średnia wartość AUC wzrasta jedynie o 13%. Natomiast w ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) notuje się aż 4,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC.

Lizynopryl może być usuwany podczas dializy. W trakcie 4-godzinnej hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu zmniejsza się średnio o 60%, a klirens dializacyjny wynosi 40-55 ml/min.⁶

Niewydolność serca

Pacjenci z niewydolnością serca wykazują większe narażenie na lizynopryl niż osoby zdrowe, ze zwiększeniem AUC średnio o 125%. Jednocześnie, na podstawie zawartości lizynoprylu w moczu, stwierdzono zmniejszone wchłanianie o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi.⁷

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lizynoprylu badano u 29 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, z GFR powyżej 30 ml/min/1,73m². Po podaniu dawek 0,1-0,2 mg/kg, maksymalne stężenie lizynoprylu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej występowało w ciągu 6 godzin. Stopień wchłaniania oszacowany na podstawie odzysku substancji czynnej z moczu wyniósł 28%. Zarówno te wartości, jak i parametry AUC oraz Cmax były podobne do tych uzyskiwanych u dorosłych.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie lizynoprylu we krwi oraz większe wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC – zwiększenie o około 60%) w porównaniu z osobami młodszymi.⁹

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami

Amlodypina po doustnym podaniu dawek terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 6-12 godzinach od przyjęcia. Całkowita biodostępność wynosi 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina w około 97,5% wiąże się z białkami osocza. Podobnie jak w przypadku lizynoprylu, biodostępność amlodypiny nie zmienia się pod wpływem pokarmu.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji w osoczu jest długi i wynosi 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.¹¹

Farmakokinetyka amlodypiny w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Wiadomo jednak, że u pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia AUC o około 40-60%.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku maksymalne stężenie amlodypiny w surowicy występuje po takim samym czasie jak u młodszych pacjentów. Jednak z wiekiem obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co skutkuje zwiększeniem pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) i przedłużeniem okresu półtrwania eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod krzywą stężenia leku w czasie i okres półtrwania eliminacji wzrastają odpowiednio do wieku.¹³

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat), którym podawano amlodypinę w dawkach między 1,25 a 20 mg raz lub dwa razy dziennie. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio u osób płci męskiej 22,5 i 27,4 l/h oraz u osób płci żeńskiej 16,4 i 21,3 l/h. Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między pacjentami. Dostępne informacje dotyczące dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne między substancjami czynnymi w leku Dironorm

Nie odnotowano żadnych istotnych interakcji między lizynoprylem a amlodypiną w produkcie Dironorm. Parametry farmakokinetyczne (AUC, Cmax, tmax, okres półtrwania) nie różnią się od parametrów poszczególnych składników podawanych oddzielnie. Zgodnie z właściwościami obu składników, spożycie posiłku nie wpływa na wchłanianie produktu leczniczego Dironorm z przewodu pokarmowego.¹⁵

Porównanie głównych parametrów farmakokinetycznych lizynoprylu i amlodypiny