Właściwości farmakodynamiczne leku Dironorm

Dironorm należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB03). Jest to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: lizynopryl i amlodypinę, które wykazują synergistyczne działanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Dzięki połączeniu tych dwóch substancji o różnych mechanizmach działania, Dironorm zapewnia skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego krwi¹.

Mechanizm działania lizynoprylu

Lizynopryl jest inhibitorem peptydylo-dipeptydazy, który hamuje aktywność enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym ten katalizuje przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II, która jest peptydem silnie zwężającym naczynia krwionośne. Dodatkowo, angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie ACE przez lizynopryl prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, co skutkuje rozszerzeniem naczyń tętniczych i zmniejszeniem wydzielania aldosteronu. Redukcja wydzielania aldosteronu może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy².

Działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu wynika głównie z hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, jednak lek ten wykazuje skuteczność hipotensyjną nawet u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. Warto zaznaczyć, że ACE jest identyczny z kininazą II, enzymem odpowiedzialnym za rozpad bradykininy. Pozostaje kwestią otwartą, czy zwiększenie stężenia bradykininy – silnie działającego peptydu rozszerzającego naczynia – ma wpływ na efekt terapeutyczny lizynoprylu³.

Skuteczność kliniczna lizynoprylu

Wpływ lizynoprylu na śmiertelność i chorobowość u pacjentów z niewydolnością serca został dokładnie zbadany. W badaniu obejmującym 3164 pacjentów, z medianą okresu obserwacji wynoszącą 46 miesięcy, porównano efekty stosowania dużej dawki (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) i małej dawki (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę) lizynoprylu. Wyniki wykazały, że stosowanie dużej dawki lizynoprylu spowodowało:

• zmniejszenie ryzyka dla złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny o 12% (p = 0,002)
• zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji związanej z układem sercowo-naczyniowym o 8% (p = 0,036)
• zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (8%; p=0,128) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (10%; p=0,073)
• zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 24% (p=0,002)

Korzyści dotyczące objawów były podobne u pacjentów przyjmujących zarówno dużą, jak i małą dawkę lizynoprylu⁴.

Profile działań niepożądanych u pacjentów leczonych dużą lub małą dawką lizynoprylu były podobne pod względem rodzaju i częstości występowania. Zdarzenia niepożądane związane z blokadą ACE, takie jak niedociśnienie tętnicze czy zaburzenia czynności nerek, były łatwe do opanowania i rzadko prowadziły do przerwania terapii. Interesujące jest, że u pacjentów stosujących dużą dawkę lizynoprylu kaszel występował rzadziej niż u osób przyjmujących małą dawkę⁵.

W badaniu GISSI-3, przeprowadzonym na 19 394 pacjentach po ostrym zawale mięśnia sercowego, porównano działanie lizynoprylu oraz triazotanu glicerolu podawanych w monoterapii lub w skojarzeniu przez 6 tygodni. Wykazano, że lizynopryl powodował statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 11% w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,03). Terapia skojarzona lizynoprylem i triazotanem glicerolu wykazała jeszcze większą skuteczność, zmniejszając ryzyko śmiertelności o 17% względem grupy kontrolnej (p=0,02). Szczególne korzyści obserwowano w podgrupach osób w podeszłym wieku (>70 lat) oraz u kobiet, które były wcześniej zdefiniowane jako pacjenci wysokiego ryzyka śmiertelności^{70 lat) oraz kobiet, zdefiniowanych uprzednio jako pacjenci narażeni na duże ryzyko śmiertelności, obserwowano znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność ogółem i zaburzenia czynności serca.”>6}.

Lizynopryl wykazuje również korzystne działanie w nefropatii cukrzycowej. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u 335 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią (mikroalbuminurią), lizynopryl podawany w dawce 10-20 mg na dobę przez 12 miesięcy powodował:

• zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 13/10 mm Hg
• redukcję wydalania albumin z moczem o 40%

Co istotne, w porównaniu z antagonistą wapnia, który powodował podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, lizynopryl znacząco bardziej zmniejszał wydalanie albumin z moczem. Świadczy to o tym, że hamowanie ACE przez lizynopryl wywiera bezpośrednie działanie nefroprotekcyjne, niezależne od efektu hipotensyjnego⁷.

Warto podkreślić, że lizynopryl nie wpływa na kontrolę glikemii, co potwierdzono brakiem znaczącego wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c)⁸.

Badania dotyczące leków działających na układ renina-angiotensyna

W kontekście bezpieczeństwa stosowania leków działających na układ renina-angiotensyna (RA), ważne są wyniki badań oceniających jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D – przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową

Badania te nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II⁹.

W związku z tymi danymi, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II¹⁰.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym częstszego występowania zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo¹¹.

Stosowanie lizynoprylu u dzieci i młodzieży

Skuteczność lizynoprylu została potwierdzona także w populacji pediatrycznej. W badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym, zastosowano następujące dawkowanie:

• pacjenci o masie ciała < 50 kg: 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę
• pacjenci o masie ciała ≥ 50 kg: 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę

Po 2 tygodniach terapii lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, z trwałą skutecznością przeciwnadciśnieniową przy dawkach większych niż 1,25 mg. Działanie to potwierdzono w fazie odstawienia, kiedy to wartość ciśnienia rozkurczowego zwiększyła się o dodatkowe 9 mmHg u pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu. Zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było spójne niezależnie od wieku, skali dojrzałości płciowej według Tannera, płci i rasy¹².

Właściwości farmakodynamiczne amlodypiny

Amlodypina jest antagonistą wapnia należącym do grupy dihydropirydyny i działa jako powolny inhibitor kanału wapniowego (antagonista jonów wapniowych), hamując przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń¹³.

Mechanizm działania amlodypiny

Mechanizm obniżania ciśnienia tętniczego przez amlodypinę wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Choć mechanizm przeciwdławicowego działania amlodypiny nie jest w pełni wyjaśniony, wiadomo, że lek ten zmniejsza całkowite obciążenie niedokrwienne poprzez dwa główne mechanizmy¹⁴:

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, co prowadzi do obniżenia całkowitego oporu obwodowego (afterload). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, działanie to zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen¹⁵.
2. Amlodypina prawdopodobnie rozszerza również główne tętnice i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarach niedokrwienia, jak i w rejonach prawidłowo ukrwionych. To rozszerzenie naczyń wieńcowych zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dusznica Prinzmetala)¹⁶.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina podawana raz na dobę zapewnia klinicznie znaczące obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez cały 24-godzinny okres obserwacji. Dzięki powolnemu początkowi działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego¹⁷.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca amlodypina podawana raz dziennie wykazuje korzystne działanie terapeutyczne, co przejawia się¹⁸:

• wydłużeniem całkowitego czasu wysiłku fizycznego
• wydłużeniem czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• wydłużeniem czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm w EKG wysiłkowym
• zmniejszeniem częstości występowania ataków dusznicy
• zmniejszeniem liczby stosowanych tabletek nitrogliceryny

Amlodypina nie powoduje niekorzystnych efektów metabolicznych i nie zmienia profilu lipidowego osocza, co czyni ją odpowiednią do stosowania u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową¹⁹.

Amlodypina w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u chorych z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego pacjentów, ocenianego na podstawie zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych²⁰.

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE, wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększa umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca²¹.

W dalszym badaniu długookresowym kontrolowanym placebo (PRAISE-2) oceniano stosowanie amlodypiny u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA) bez cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W badaniu tym amlodypina nie miała wpływu na śmiertelność ogólną ani śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, ale wiązała się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc²².

Badanie ALLHAT

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) porównano nowe metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) jako leczenie pierwszego rzutu z terapią tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym²³.

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku powyżej 55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej<sup data-drug="Dironorm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku powyżej 55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: przebyty zawał serca lub udar mózgu (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innego epizodu związanego z miażdżycą tętnic (choroba sercowo-naczyniowa) (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie HDL-C 24.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą leczoną amlodypiną a grupą otrzymującą chlortalidon (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca była znacząco większa u pacjentów leczonych amlodypiną w porównaniu do grupy leczonej chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie zaobserwowano natomiast różnic w śmiertelności ogólnej między grupami leczonymi amlodypiną i chlortalidonem (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20)<sup data-drug="Dironorm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny i chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Spośród drugorzędowych punktów końcowych badania, częstość występowania niewydolności serca (część złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była znacząco większa u pacjentów w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu do grupy leczonej chlorotalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI (1,25 – 1,52), p 25.

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

Skuteczność amlodypiny została potwierdzona również w populacji pediatrycznej. W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównano amlodypinę w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wykazano, że obie dawki amlodypiny znacząco bardziej obniżały ciśnienie skurczowe niż placebo, przy czym różnica między skutecznością tych dwóch dawek nie była statystycznie istotna²⁶.