Wpływ na płodność, ciążę i laktację – leku Dipromal (walproinian magnezu)

Walproinian magnezu, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Dipromal, jest związana z istotnymi ograniczeniami stosowania u kobiet w wieku rozrodczym oraz w okresie ciąży. Informacje przedstawione poniżej są kluczowe dla lekarzy prowadzących terapię u pacjentek w wieku rozrodczym ze względu na znaczne ryzyko teratogenne związane z tym lekiem.Walproinian jest przeciwwskazany w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej podczas ciąży oraz w leczeniu padaczki w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywy terapeutycznej. Ponadto lek jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie są spełnione warunki programu zapobiegania ciąży.¹

Teratogenność i wpływ na rozwój

Zarówno monoterapia, jak i politerapia walproinianem w okresie ciąży są związane z podwyższonym ryzykiem wystąpienia nieprawidłowości rozwojowych u płodu. Dostępne dane wskazują jednoznacznie, że terapia wielolekowa zawierająca walproinian jest obarczona większym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia tym lekiem.²

Wady wrodzone

Metaanalizy obejmujące rejestry oraz badania kohortowe wykazały występowanie wrodzonych wad rozwojowych u 10,73% dzieci kobiet z padaczką stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży (95% przedział ufności: 8,16-13,29). Stanowi to istotnie większe ryzyko ciężkich wad rozwojowych w porównaniu do populacji ogólnej, gdzie takie ryzyko wynosi około 2-3%. Należy podkreślić, że ryzyko to jest zależne od dawki, jednak nie udało się określić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.³

Do najczęstszych rodzajów wad rozwojowych związanych z ekspozycją na walproinian należą:

• Wady cewy nerwowej – stanowiące jedno z najpoważniejszych powikłań
• Dysmorfizm twarzy – charakterystyczne zmiany w wyglądzie twarzy dziecka
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza – przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych
• Wady serca – dotyczące struktury i funkcji serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

⁴

Zaburzenia rozwojowe

Dane kliniczne jednoznacznie wskazują, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć negatywny wpływ na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko to wydaje się być zależne od dawki, jednakże na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Istotne jest, że nie można również precyzyjnie określić dokładnego okresu ciąży, w którym występuje największe zagrożenie tymi skutkami – należy przyjąć, że ryzyko to dotyczy całego okresu ciąży.⁵

Badania dzieci przedszkolnych, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, obejmujące:

• Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
• Mniejsze zdolności intelektualne
• Słabe zdolności językowe (zarówno mówienie jak i rozumienie)
• Zaburzenia pamięci

⁶

Iloraz inteligencji (IQ) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio o 7-10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Istnieją dowody wskazujące, że ryzyko upośledzenia intelektualnego u dzieci narażonych na walproinian może być niezależne od IQ matki, co sugeruje bezpośredni wpływ leku na rozwój poznawczy.⁷

Dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu oraz autyzmu dziecięcego u dzieci eksponowanych na walproinian w życiu płodowym:

• Około trzykrotnie wyższe ryzyko zaburzeń autystycznych w porównaniu do populacji ogólnej
• Około pięciokrotnie wyższe ryzyko autyzmu dziecięcego w porównaniu do populacji ogólnej

⁸

Ograniczone dane wskazują również, że dzieci narażone na walproinian w życiu płodowym mogą być bardziej narażone na rozwój objawów zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) w porównaniu do dzieci nieeksponowanych na ten lek.⁹

Postępowanie u kobiet planujących ciążę

W przypadku wskazania jakim jest padaczka, gdy kobieta planuje ciążę, lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu padaczki musi dokonać ponownej oceny leczenia walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości terapeutyczne. Należy bezwzględnie dążyć do zmiany leczenia na inne, odpowiednie, przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji. Jeżeli zmiana leczenia nie jest możliwa, pacjentka powinna otrzymać szczegółowe informacje dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, co umożliwi jej świadome podjęcie decyzji dotyczącej planowania rodziny.¹⁰

W przypadku wskazania jakim jest choroba afektywna dwubiegunowa, jeśli kobieta planuje ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu tej choroby. Leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zamienione na alternatywne, przed poczęciem oraz przed zaprzestaniem stosowania antykoncepcji.¹¹

Postępowanie u kobiet w ciąży

Należy podkreślić, że walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej podczas ciąży. W przypadku padaczki walproinian jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie istnieje odpowiednie alternatywne leczenie.¹²

Jeśli kobieta leczona walproinianem zajdzie w ciążę, powinna zostać niezwłocznie skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Szczególnie istotne jest, aby podczas ciąży zapobiegać wystąpieniu napadów toniczno-klonicznych i stanów padaczkowych z niedotlenieniem u matki, gdyż mogą one wiązać się ze zwiększonym ryzykiem śmierci zarówno dla matki, jak i dla nienarodzonego dziecka.¹³

W wyjątkowych okolicznościach, gdy pomimo znanych zagrożeń związanych ze stosowaniem walproinianu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, kobieta ciężarna musi otrzymywać walproinian w terapii padaczki, zaleca się:

• Stosowanie najniższej skutecznej dawki
• Podział dawki dobowej walproinianu na kilka mniejszych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Rozważenie stosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu, co pozwala uniknąć wysokich stężeń leku w osoczu

¹⁴

Wszystkie ciężarne pacjentki stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty doświadczonego w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych w celu oceny i uzyskania porady dotyczącej narażonej ciąży. Konieczne jest wdrożenie specjalistycznego monitoringu prenatalnego w celu wykrycia potencjalnych wad cewy nerwowej lub innych wad. Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Należy jednak zaznaczyć, że dostępne dowody nie wskazują jednoznacznie, aby suplementacja ta zapobiegała wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.¹⁵

Należy podkreślić, że narażenie w życiu płodowym na działanie walproinianu może powodować wady rozwojowe oka (w tym szczelina oka, małoocze), które mogą występować razem z innymi wadami wrodzonymi. Wady te mogą istotnie wpływać na funkcję widzenia.¹⁶

Ryzyko u noworodka

W przypadku noworodków narażonych na walproinian w okresie życia płodowego opisywano następujące powikłania:

1. Zespół krwotoczny – występujący bardzo rzadko u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Jest on związany z:
   • Małopłytkowością
   • Hipofibrynogenemią
   • Obniżeniem innych czynników krzepnięcia

   Opisywano również afibrynogenemię, która może prowadzić do zgonu. Zespół ten należy różnicować z niedoborem czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, indukowanym przez fenobarbital i inne induktory enzymatyczne. Z tego powodu u noworodków matek stosujących walproinian należy oznaczyć:

   • Liczbę płytek krwi
   • Stężenie fibrynogenu w osoczu
   • Wykonać testy krzepnięcia
   • Oznaczyć czynniki krzepnięcia
2. Hipoglikemia – występująca u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży
3. Niedoczynność tarczycy – u noworodków matek stosujących walproinian w okresie ciąży
4. Zespół odstawienny – objawiający się: pobudzeniem, drażliwością, nadpobudliwością, drżeniem, hiperkinezją, zaburzeniami napięcia mięśniowego, drżeniami, drgawkami oraz zaburzeniami karmienia u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży

¹⁷

Karmienie piersią

Walproinian przenika do mleka kobiecego w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy matki. U noworodków i niemowląt karmionych piersią przez matki leczone walproinianem wykazano zaburzenia hematologiczne. Lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka, podejmując decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o wstrzymaniu/przerwaniu leczenia produktem Dipromal, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.¹⁸

Wpływ na płodność

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano następujące zaburzenia wpływające na płodność:

• Brak miesiączki
• Policystyczne jajniki
• Podwyższony poziom testosteronu

W przypadku mężczyzn przyjmowanie walproinianu może również prowadzić do zaburzeń płodności. Istotne jest jednak, że dostępne opisy przypadków wskazują, że zaburzenia płodności związane ze stosowaniem walproinianu są zazwyczaj odwracalne i ustępują po zaprzestaniu leczenia.¹⁹