Specjalne ostrzeżenia
Dipromal

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Dipromal

Dipromal (magnezu walproinian) wymaga zachowania szczególnej ostrożności w określonych grupach pacjentów z uwagi na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Dokładna znajomość środków ostrożności jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii¹.

Grupy pacjentów wymagających szczególnej ostrożności

Szczególną uwagę należy zwrócić przy stosowaniu produktu Dipromal u następujących grup pacjentów:²

• Niemowlęta i dzieci wymagające jednoczesnego stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych
• Dzieci z wieloma upośledzeniami i osoby młodociane z ciężką postacią padaczki
• Dzieci i młodzież płci żeńskiej
• Kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży
• Pacjenci z uszkodzeniem szpiku kostnego
• Pacjenci z zaburzeniami układu krzepnięcia lub małopłytkowością
• Pacjenci z dziedzicznymi niedoborami enzymów
• Pacjenci z niewydolnością nerek i hipoproteinemią

Program zapobiegania ciąży podczas stosowania walproinianu

Walproinian charakteryzuje się wysokim potencjałem teratogennym. U dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje duże ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych³.

Przeciwwskazania związane z ciążą i wiekiem rozrodczym

Dipromal jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:⁴

W leczeniu padaczki:

• W ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia
• U kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży

W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej:

• W ciąży (bezwzględne przeciwwskazanie)
• U kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży

Warunki programu zapobiegania ciąży

Lekarz przepisujący Dipromal musi zapewnić, że:⁵

1. Oceniono indywidualne okoliczności każdej pacjentki i przedyskutowano je, aby zagwarantować jej zaangażowanie
2. Omówiono możliwości terapeutyczne
3. Pacjentka zrozumiała ryzyko i poznała środki potrzebne do jego minimalizacji
4. U każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę
5. Pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym
6. Pacjentka rozumie potrzebę przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia
7. Pacjentka została poinstruowana odnośnie antykoncepcji i jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia walproinianem
8. Pacjentka rozumie potrzebę regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej
9. Pacjentka rozumie potrzebę konsultacji z lekarzem prowadzącym przy planowaniu ciąży, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji
10. Pacjentka rozumie potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku ciąży
11. Pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki
12. Pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia zapoznania się z ryzykiem)

Te warunki dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka ciąży⁶.

Zalecenia dla dzieci i młodzieży płci żeńskiej

Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby:⁷

• Rodzice/opiekunowie dziewczynek zrozumieli potrzebę kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi menstruacja
• Rodzice/opiekunowie dziewczynek, u których wystąpiła menstruacja, uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym

U pacjentek, u których wystąpiła menstruacja, lekarz przepisujący musi ponownie corocznie oceniać potrzebę terapii walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży⁸.

Specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne⁹.

Test ciążowy i antykoncepcja

Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć u pacjentki ciążę. Leczenia walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży¹⁰.

Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Zalecenia dotyczące antykoncepcji obejmują:¹¹

• Zastosowanie przynajmniej jednej skutecznej metody antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant)
• Lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową

Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji¹².

Coroczne kontrole leczenia

Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim lekiem dla pacjentki. Specjalista powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia zapoznania się z ryzykiem, podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli oraz zapewnić, by pacjentka zrozumiała jego treść¹³.

Planowanie ciąży

W przypadku wskazania: padaczka – jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie leczenie¹⁴.

W przypadku wskazania: choroba afektywna dwubiegunowa – jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zmienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji¹⁵.

Postępowanie w przypadku ciąży

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian, oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży¹⁶.

Rola farmaceuty

Farmaceuta musi upewnić się, że:¹⁷

• Przy każdym wydaniu walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której zawartość rozumie
• Pacjentki zostały pouczone o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o niezwłocznym kontakcie z lekarzem w razie planowanej lub podejrzewanej ciąży

Materiały edukacyjne

Podmiot Odpowiedzialny dostarczył materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki¹⁸.

Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem u specjalisty¹⁹.

Choroba mitochondrialna

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu – ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby – u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera²⁰.

Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in.:²¹

• Nie wyjaśnioną encefalopatię
• Lekooporną padaczkę (ogniskowa, miokloniczna)
• Stan padaczkowy
• Opóźnienia w rozwoju
• Regresję czynności psychoruchowych
• Neuropatię aksonalną czuciowo-ruchową
• Miopatię
• Ataksję móżdżkową
• Oftalmoplegię
• Powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej

Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń²².

Szczególne zalecenia dla dzieci i młodzieży

W rzadkich przypadkach u dzieci i młodzieży przyjmujących walproinian magnezu obserwowano ciężkie, zagrażające życiu uszkodzenie wątroby lub trzustki – szczególnie wówczas, gdy był on stosowany jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Najbardziej narażone były niemowlęta i dzieci w wieku poniżej 3 lat z napadami padaczki, a zwłaszcza pacjenci, u których jednocześnie występowało uszkodzenie mózgu, opóźnienie rozwoju i (lub) dziedziczne choroby metaboliczne²³.

W tych grupach pacjentów produkt Dipromal należy stosować bardzo ostrożnie, w monoterapii²⁴.

Ryzyko uszkodzenia wątroby

Częstość występowania uszkodzeń wątroby zmniejsza się znacznie u pacjentów ze starszych grup wiekowych (zwłaszcza po ukończeniu 10 lat). Większości przypadków uszkodzenia wątroby obserwowano w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia (zwłaszcza pomiędzy 2. a 12. tygodniem) i najczęściej były one związane ze stosowaniem dodatkowych leków przeciwpadaczkowych²⁵.

Nieswoiste objawy kliniczne, takie jak utrata apetytu, wymioty, ból w nadbrzuszu, złe samopoczucie, zwiększenie częstości napadów padaczki, krwawienia z nosa, obrzęk umiejscowiony lub uogólniony różnego rodzaju, letarg mogą poprzedzać wystąpienie ciężkich lub prowadzących do zgonu uszkodzeń wątroby. W razie wystąpienia takich objawów, pacjenta należy ściśle obserwować²⁶.

W razie podejrzenia ciężkich zaburzeń czynności wątroby lub trzustki stosowanie produktu Dipromal należy natychmiast przerwać. Za kryteria przerwania leczenia można uważać:²⁷

• Trzykrotne zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub alaninowej (AlAT)
• Nieprawidłowo długi czas protrombinowy
• Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny
• Zmiany stężenia białka w osoczu

Stosowanie u noworodków

U noworodków walproinian magnezu można stosować jako lek pierwszego rzutu tylko w wyjątkowych przypadkach, z dużą ostrożnością i po starannym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści. O ile to tylko możliwe, należy stosować go w monoterapii²⁸.

Badania laboratoryjne u dzieci

Zaleca się, by u dzieci stosujących produkt Dipromal przeprowadzać następujące badania laboratoryjne:²⁹

Przed rozpoczęciem leczenia:

• Pełna morfologia krwi (w tym oznaczenie liczby płytek krwi)
• Oznaczenie parametrów układu krzepnięcia (czas tromboplastynowy, stężenie fibrynogenu)
• Aktywność amylazy w surowicy
• AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa, bilirubina całkowita
• Białko, glukoza we krwi

W trakcie leczenia:

• Co miesiąc przez pierwsze sześć miesięcy leczenia, co trzy miesiące przez kolejne pół roku oraz co 4-6 miesięcy po 12 miesiącach leczenia: gdy nie ma zaburzeń klinicznych – pełna morfologia krwi (w tym oznaczenie liczby płytek krwi) i oznaczenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, a co drugie badanie również testy układu krzepnięcia

Z taką samą częstością, jak badania laboratoryjne, należy również oceniać stan kliniczny pacjenta. Zaleca się także, aby w okresie pomiędzy badaniami laboratoryjnymi rodzice/opiekunowie pozostawali w regularnym kontakcie telefonicznym z lekarzem prowadzącym, co umożliwia wczesne rozpoznanie działania toksycznego produktu albo innych objawów klinicznych³⁰.

Badania u młodzieży i osób dorosłych

U młodzieży i osób dorosłych ryzyko wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu powikłań związanych ze stosowaniem produktu Dipromal jest bardzo małe. Jednak również u pacjentów z tej grupy przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić staranną ocenę stanu klinicznego oraz badania laboratoryjne (takie, jak u dzieci), a w późniejszym okresie, szczególnie podczas pierwszych sześciu miesięcy, zaleca się wykonywanie badań kontrolnych w regularnych odstępach. Powinny one obejmować pełną morfologię krwi (w tym oznaczenie liczby płytek krwi), testy czynnościowe wątroby i trzustki³¹.

Nie należy polegać całkowicie na wynikach testów biochemicznych, ponieważ nie zawsze działania niepożądane mają związek z ich odchyleniami – duże znaczenie mają wywiad lekarski i badanie przedmiotowe pacjenta. Należy pamiętać, że u niektórych pacjentów bez objawów zaburzeń czynności wątroby może występować przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie w początkowym okresie leczenia³².

Inne specjalne ostrzeżenia

Hiperamonemia

Stosowanie produktu Dipromal może spowodować hiperamonemię. Jeśli wystąpi apatia, senność, wymioty, zmniejszenie ciśnienia tętniczego oraz zwiększenie częstości napadów drgawek, należy oznaczyć stężenia amoniaku i kwasu walproinowego w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę produktu. Stężenie amoniaku należy zbadać przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów, u których podejrzewa się obecność zaburzeń enzymatycznych cyklu mocznikowego³³.

Toczeń rumieniowaty

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących produkt Dipromal może dojść do reakcji układu odpornościowego, w związku z czym u pacjentów z objawami tocznia rumieniowatego lek można stosować jedynie po starannym rozważeniu ryzyka i korzyści³⁴.

Zaburzenia krzepnięcia

Sporadycznie produkt Dipromal może powodować wydłużenie krwawienia i (lub) małopłytkowość, szczególnie podczas stosowania dużych dawek. Z tego powodu, jeśli u pacjenta przyjmującego produkt wystąpi niespodziewane krwawienie z błon śluzowych lub zwiększona skłonność do powstawania krwiaków, należy wykonać badania układu krzepnięcia³⁵.

Szczególnie starannie należy obserwować pacjentów ze znacznym wydłużeniem czasu tromboplastynowego i z innymi zmianami parametrów laboratoryjnych, takimi jak zmniejszenie stężenia fibrynogenu lub stężeń czynników krzepnięcia (głównie czynnika VIII) albo zwiększeniem stężenia bilirubiny czy aktywności enzymów wątrobowych³⁶.

Zaleca się, by przed zabiegami chirurgicznymi lub stomatologicznymi oznaczać liczbę płytek krwi, czas tromboplastynowy, czas krwawienia i stężenie fibrynogenu³⁷.

Uszkodzenie szpiku kostnego

Należy ściśle obserwować pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło uszkodzenie szpiku kostnego³⁸.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stężenia wolnego kwasu walproinowego w osoczu, w związku z czym konieczne może być odpowiednie zmniejszenie dawki produktu³⁹.

Zaprzestanie stosowania produktu

Zarówno odstawianie produktu Dipromal, jak i zamianę tego produktu na inny lek przeciwpadaczkowy należy przeprowadzać ostrożnie i stopniowo. Nagłe zmiany mogą powodować gwałtowne zwiększenie częstości ataków padaczki⁴⁰.

Wpływ na replikację HIV

Wyniki niektórych badań in vitro wskazują, że walproinian może pobudzać replikację HIV (nie wiadomo, czy ma to znaczenie kliniczne)⁴¹.

Interakcje z karbapenemami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego, walproinianu magnezu lub walproinianu sodu z lekami z grupy karbapenemów⁴².

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania walproinianu magnezu⁴³.

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza⁴⁴.