Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Dimethyl fumarate Reddy

Leczenie fumaranem dimetylu wymaga systematycznego monitorowania stanu pacjenta oraz przeprowadzania regularnych badań laboratoryjnych ze względu na potencjalne działania niepożądane i ryzyko wystąpienia poważnych powikłań. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące niezbędnych środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas terapii tym lekiem.¹

Badania krwi i analizy laboratoryjne

Czynność nerek

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek. Chociaż kliniczne znaczenie tych zmian nie jest w pełni poznane, zaleca się systematyczną ocenę parametrów nerkowych:²

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Po 3 miesiącach terapii
• Po 6 miesiącach terapii
• Następnie co 6-12 miesięcy
• Dodatkowo zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

W ramach oceny czynności nerek należy oznaczać stężenie kreatyniny, azotu mocznikowego we krwi oraz wykonywać ogólne badanie moczu.³

Czynność wątroby

Fumaran dimetylu może powodować polekowe uszkodzenie wątroby, w tym zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy – GGN) oraz bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w bardzo różnym czasie – od kilku dni do kilku tygodni, a nawet po dłuższym okresie od rozpoczęcia terapii.⁴

Obserwacje kliniczne wskazują, że po przerwaniu leczenia następuje zwykle ustąpienie działań niepożądanych związanych z funkcją wątroby. Zaleca się systematyczne monitorowanie parametrów wątrobowych:⁵

• Oznaczanie aktywności aminotransferaz (np. AlAT, AspAT)
• Oznaczanie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy

Badania należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia oraz kontynuować w trakcie terapii zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁶

Limfocyty i limfopenia

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia, która zwiększa ryzyko rozwoju poważnych powikłań, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Niezbędne jest systematyczne monitorowanie liczby limfocytów:⁷

1. Przed rozpoczęciem leczenia: Konieczne jest wykonanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby limfocytów. Jeżeli liczba limfocytów jest poniżej prawidłowego zakresu, należy dokładnie zbadać możliwe przyczyny tego stanu przed wdrożeniem leczenia.⁸
2. Monitorowanie w trakcie leczenia: Po rozpoczęciu terapii konieczne jest wykonywanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby limfocytów co 3 miesiące.⁹

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wcześniej występującą małą liczbą limfocytów, gdyż fumaran dimetylu nie był badany w tej grupie pacjentów. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5 × 10⁹/l).¹⁰

Postępowanie w przypadku limfopenii

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i następujące postępowanie:¹¹

• Ciężka i długotrwała limfopenia (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/l utrzymująca się przez ponad 6 miesięcy): Należy zaprzestać leczenia ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML.¹²
• Umiarkowane długotrwałe zmniejszenie liczby limfocytów (≥0,5 × 10⁹/l do <0,8 × 10⁹/l utrzymujące się dłużej niż 6 miesięcy): Należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia fumaranem dimetylu.¹³
• Liczba limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN): Zaleca się regularne kontrolowanie bezwzględnej liczby limfocytów oraz uwzględnienie innych czynników, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia PML.¹⁴

Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości. Po normalizacji parametrów, w przypadku braku innych metod leczenia, decyzja o ponownym wdrożeniu fumaranu dimetylu powinna być podjęta na podstawie oceny klinicznej.¹⁵

Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (MRI)

Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (najlepiej z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych. Należy rozważyć wykonywanie kolejnych badań MRI zgodnie z lokalnymi zaleceniami, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.¹⁶

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. PML jest oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.¹⁷

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii. Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML, chociaż ryzyka tego nie można wykluczyć także u pacjentów z łagodną limfopenią.¹⁸

Dodatkowe czynniki ryzyka PML

Czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, obejmują:¹⁹

• Czas trwania terapii – przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest znana²⁰
• Zmniejszenie liczby limfocytów T – szczególnie istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ i CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej²¹
• Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne²²

Monitorowanie i diagnostyka PML

Lekarze powinni systematycznie oceniać stan pacjentów pod kątem objawów neurologicznych, które mogą wskazywać na PML. W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy:²³

• Wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu
• Przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)

Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego, co utrudnia diagnozę. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują:²⁴

• Postępujące osłabienie po jednej stronie ciała
• Niezborność ruchową kończyn
• Zaburzenia widzenia
• Zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji
• Splątanie i zmiany osobowości

Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Zaleca się również, aby pacjenci poinformowali swoich partnerów lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.²⁵

PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem JCV. Należy pamiętać, że limfopenia może wpływać na dokładność testów na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy. Ujemny wynik testu (przy prawidłowej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV.²⁶

Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu.²⁷

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu przy zmianie leczenia z innych leków modyfikujących przebieg choroby. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.²⁸

Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, który wiąże się ze znanym ryzykiem rozwoju tego powikłania. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią.²⁹

Większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu.³⁰

Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby:³¹

• Uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy
• Zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego

Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia.³²

Szczególne grupy pacjentów wymagające ostrożności

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Fumaran dimetylu nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, dlatego produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów, uwzględniając konieczność ścisłego monitorowania.³³

Ciężka, czynna choroba układu pokarmowego

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką, czynną chorobą układu pokarmowego, dlatego produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Należy monitorować objawy ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza na początku leczenia.³⁴

Specyficzne reakcje niepożądane i postępowanie

Nagłe zaczerwienienie skóry

Nagłe zaczerwienienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane. Z badań wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna.³⁵

W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej. W badaniach wykazano, że kwas acetylosalicylowy może zmniejszyć częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry.³⁶

U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizacji pacjenta. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi ryzyka wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry.³⁷

Reakcje anafilaktyczne

Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej. Objawami mogą być:³⁸

• Duszność
• Hipoksja
• Niedociśnienie tętnicze
• Obrzęk naczynioruchowy
• Wysypka lub pokrzywka

Mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu nie jest znany. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, jednak może wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia.³⁹

Należy poinformować pacjenta, że w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych anafilaksji powinien:⁴⁰

• Przerwać stosowanie fumaranu dimetylu
• Natychmiast skontaktować się z lekarzem

W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej nie należy wznawiać leczenia fumaranem dimetylu.⁴¹

Zakażenia

W badaniach fazy III z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna.⁴²

Ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu dimetylu, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć:⁴³

• Czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu
• Przeprowadzenie ponownej oceny stosunku korzyści do ryzyka przed wznowieniem leczenia

Pacjenci przyjmujący fumaran dimetylu powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.⁴⁴

Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/l lub <0,5 × 10⁹/l. Należy jednak pamiętać, że w przypadku kontynuowania leczenia przy umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML.⁴⁵

Zakażenia półpaścem

Podczas stosowania fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki półpaśca. Większości z tych przypadków nie uznano za ciężkie, ale zgłaszano również ciężkie przypadki, w tym:⁴⁶

• Półpasiec rozsiany
• Półpasiec oczny
• Półpasiec uszny
• Półpasiec z powikłaniami neurologicznymi
• Zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu
• Zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu

Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia.⁴⁷

W razie wystąpienia półpaśca należy:⁴⁸

• Wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe
• Rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia (w przypadku ciężkiego zakażenia)

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych, które często występują na początku terapii.⁴⁹

Zespół Fanconiego

Podczas stosowania produktów leczniczych zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji.⁵⁰

Najważniejsze objawy zespołu Fanconiego to:⁵¹

• Białkomocz
• Cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi)
• Hiperaminoacyduria
• Fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią)

Progresja choroby może obejmować takie objawy, jak:⁵²

• Wielomocz
• Nadmierne pragnienie
• Osłabienie mięśni proksymalnych

W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższoną aktywnością fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamaniami przeciążeniowymi.⁵³

Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego stężenia kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania diagnostyczne.⁵⁴