Właściwości farmakodynamiczne
Dimethyl fumarate Reddy 240 mg

Mechanizm działania fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu (DMF) należy do grupy leków immunosupresyjnych o kodzie ATC L04AX07. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie został jeszcze w pełni poznany. Badania przedkliniczne wskazują, że podstawowym mechanizmem farmakodynamicznym jest aktywacja ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 (ang. erythroid derived 2-like 2). U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zaobserwowano zwiększoną ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2, takich jak dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1 (NQO1).¹

Właściwości immunomodulacyjne

Fumaran dimetylu wykazuje wielokierunkowe działanie na układ odpornościowy, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. Wykazano, że lek oraz jego główny metabolit – fumaran monometylu – posiadają istotne właściwości przeciwzapalne oraz immunomodulacyjne. W modelach przedklinicznych substancje te hamowały aktywację komórek układu odpornościowego oraz ograniczały uwalnianie cytokin prozapalnych w odpowiedzi na bodźce zapalne.²

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą wykazano, że fumaran dimetylu modyfikuje fenotypy limfocytów poprzez:

• zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych (profil TH1, TH17)
• pobudzenie produkcji komórek przeciwzapalnych (profil TH2)

Udowodniono również działanie terapeutyczne fumaranu dimetylu w różnorodnych modelach urazów zapalnych i neurozapalnych.³

Wpływ na liczbę limfocytów

W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) zaobserwowano, że po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku leczenia przeciętnie o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej, a następnie osiągała plateau.⁴

Powrót liczby limfocytów do wartości prawidłowych

W ramach badań klinicznych monitorowano pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu spadku liczby limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN – 0,9 × 10⁹/l). Analizy metodą Kaplana-Meiera pozwoliły oszacować odsetek pacjentów, u których następował powrót liczby limfocytów do wartości prawidłowych po przerwaniu terapii.⁵

Jako wartość wyjściową powrotu do normy (RBL – recovery baseline) określono ostatnią oznaczoną bezwzględną liczbę limfocytów (ALC – Absolute Lymphocyte Count) przed odstawieniem leczenia fumaranem dimetylu.⁶

Dane przedstawione w tabeli wskazują, że tempo powrotu do prawidłowej liczby limfocytów było zależne od wyjściowego stopnia limfopenii. Pacjenci z łagodną limfopenią wykazywali najszybszą normalizację parametrów, podczas gdy u pacjentów z ciężką limfopenią proces ten był znacznie wydłużony.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fumaranu dimetylu została przeprowadzona w dwóch dwuletnich, randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontrolą placebo:⁸

• DEFINE – z udziałem 1234 pacjentów
• CONFIRM – z udziałem 1417 pacjentów

Oba badania obejmowały pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Pacjenci z postępującą postacią stwardnienia rozsianego nie byli włączeni do badań.⁹

Charakterystyka uczestników badań

Do badań włączono pacjentów spełniających następujące kryteria:¹⁰

• punktacja w skali EDSS (Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie
• co najmniej 1 rzut choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania
• lub co najmniej jedna zmiana Gd+ (po wzmocnieniu gadolinem) w badaniu MRI mózgu wykonanym w ciągu 6 tygodni przed randomizacją

Badanie CONFIRM prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem leku porównawczego – octanu glatirameru.¹¹

Populacja badania DEFINE

Charakterystyka wyjściowa pacjentów w badaniu DEFINE:^{3,5, u 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego.”>12}

• średni wiek: 39 lat
• średni czas trwania choroby: 7,0 lat
• średnia punktacja w skali EDSS: 2,0
• 16% pacjentów z wynikiem w skali EDSS >3,5
• 28% pacjentów z ≥2 rzutami w poprzednim roku
• 42% pacjentów wcześniej leczonych innymi zarejestrowanymi lekami w SM

W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 36% uczestników badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+, ze średnią liczbą zmian wynoszącą 1,4.¹³

Populacja badania CONFIRM

Charakterystyka wyjściowa pacjentów w badaniu CONFIRM:^{3,5, u 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego.”>14}

• średni wiek: 37 lat
• średni czas trwania choroby: 6,0 lat
• średnia punktacja w skali EDSS: 2,5
• 17% pacjentów z wynikiem w skali EDSS >3,5
• 32% pacjentów z ≥2 rzutami w poprzednim roku
• 30% pacjentów wcześniej leczonych innymi zarejestrowanymi lekami w SM

W populacji badania CONFIRM, u której wykonano badanie MRI, u 45% uczestników badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+, ze średnią liczbą zmian wynoszącą 2,4.¹⁵

Wyniki badań klinicznych

W porównaniu z placebo, u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wykazano klinicznie znaczącą i statystycznie istotną redukcję w zakresie:¹⁶

• pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu DEFINE – odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach
• pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CONFIRM – rocznego wskaźnika rzutów (ARR – annualized relapse rate) po 2 latach

Fumaran dimetylu wykazał również istotny wpływ na parametry radiologiczne w badaniach MRI. W obu badaniach zaobserwowano znaczące zmniejszenie liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w porównaniu z placebo.¹⁷

Wpływ na progresję niepełnosprawności

W badaniu DEFINE odnotowano zmniejszenie ryzyka 12-tygodniowej potwierdzonej progresji niepełnosprawności w grupie leczonej fumaranem dimetylu (ryzyko względne 0,62 [95% CI: 0,44; 0,87]) w porównaniu z placebo. Podobnie w przypadku 24-tygodniowej potwierdzonej progresji niepełnosprawności zaobserwowano redukcję ryzyka, choć nie osiągnęła ona istotności statystycznej (ryzyko względne 0,77 [95% CI: 0,52; 1,14]).¹⁸

W badaniu CONFIRM obserwowano tendencję do zmniejszenia ryzyka progresji niepełnosprawności, zarówno 12-tygodniowej (ryzyko względne 0,79 [95% CI: 0,52; 1,19]), jak i 24-tygodniowej (ryzyko względne 0,62 [95% CI: 0,37; 1,03]), choć różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej.¹⁹