Właściwości farmakokinetyczne
Dimethyl fumarate Reddy 240 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki fumaranu dimetylu

Fumaran dimetylu po podaniu doustnym podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przy udziale esteraz, w wyniku czego przekształcany jest do swojego pierwotnego metabolitu – fumaranu monometylu, który również wykazuje aktywność farmakologiczną. Ze względu na fakt, że fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po podaniu doustnym, wszelkie analizy farmakokinetyczne opierają się na pomiarach stężeń fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne opisane poniżej pochodzą zarówno z badań u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, jak i u zdrowych ochotników.¹

Parametry wchłaniania

Fumaran monometylu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (T_max) w czasie od 2 do 2,5 godziny po podaniu. Warto podkreślić, że kapsułki dojelitowe twarde zawierające fumaran dimetylu wyposażone są w mikrotabletki z dojelitową otoczką ochronną, co sprawia, że proces wchłaniania rozpoczyna się dopiero po opuszczeniu żołądka, co zwykle następuje po około godzinie. Po podaniu dawki 240 mg dwa razy na dobę z posiłkiem, mediana maksymalnego stężenia (C_max) wynosiła 1,72 mg/l, a całkowite pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) osiągało wartość 8,02 mg·h/l u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.²

Zależność od dawki

Wartości C_max oraz AUC zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek od 120 mg do 360 mg. W badaniach z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym podawano również dwie dawki po 240 mg co 4 godziny w schemacie TID (trzy razy na dobę). Takie dawkowanie skutkowało jedynie minimalną kumulacją, powodując wzrost mediany C_max o 12% w porównaniu ze schematem BID (dwa razy na dobę) – 1,93 mg/l w schemacie TID vs 1,72 mg/l w schemacie BID, przy czym nie zaobserwowano wpływu na profil bezpieczeństwa.³

Wpływ pokarmu

Pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Niemniej zaleca się przyjmowanie fumaranu dimetylu z posiłkiem, co znacząco poprawia tolerancję leku w odniesieniu do występowania działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz dolegliwości żołądkowo-jelitowe.⁴

Dystrybucja leku w organizmie

Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu mieści się w zakresie od 60 l do 90 l. Wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza u ludzi waha się zazwyczaj w przedziale od 27% do 40%, co wskazuje na umiarkowane powinowactwo do białek.⁵

Metabolizm fumaranu dimetylu

W organizmie ludzkim fumaran dimetylu podlega intensywnym procesom metabolicznym. Mniej niż 0,1% dawki jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej jako fumaran dimetylu. Wstępny metabolizm zachodzi przy udziale esteraz, obecnych w całym przewodzie pokarmowym, krwi oraz tkankach, a następnie metabolity przedostają się do krążenia ogólnoustrojowego. Dalszy szlak metaboliczny przebiega poprzez cykl kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP).⁶

Główne metabolity

W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ zidentyfikowano glukozę jako główny metabolit występujący w ludzkim osoczu. Inne krążące metabolity obejmowały kwas fumarowy, kwas cytrynowy oraz fumaran monometylu. Metabolizm kwasu fumarowego, który jest kolejnym produktem tego szlaku metabolicznego, przebiega w obrębie cyklu kwasów trikarboksylowych, przy czym główną drogą eliminacji jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO₂).⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji fumaranu dimetylu jest wydychanie CO₂, którą wydalane jest 60% podanej dawki. Wydalanie z moczem i z kałem stanowią wtórne drogi eliminacji, odpowiadające za usunięcie odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.⁸

Okres półtrwania

Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki i wynosi około 1 godziny. U większości osób po 24 godzinach nie stwierdza się już pozostałości fumaranu monometylu w organizmie. Warto podkreślić, że przy wielokrotnym podawaniu fumaranu dimetylu zgodnie z zalecanym schematem dawkowania nie obserwuje się kumulacji ani fumaranu dimetylu, ani fumaranu monometylu.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki zarówno przy podawaniu pojedynczych, jak i wielokrotnych dawek w badanym zakresie od 120 mg do 360 mg. Oznacza to, że lek wykazuje farmakokinetykę liniową w tym zakresie dawkowania.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Na podstawie analizy wariancji (ANOVA) stwierdzono, że masa ciała jest główną zmienną wpływającą na ekspozycję (wyrażoną jako C_max i AUC) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Co istotne, czynnik ten nie wpływał na oceniane w badaniach klinicznych parametry bezpieczeństwa i skuteczności.¹¹

Wpływ płci i wieku

Płeć oraz wiek nie wpływały w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę fumaranu dimetylu. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu w dawce 240 mg podawanej dwa razy na dobę został zbadany w niewielkim, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat (n=21) z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Farmakokinetyka fumaranu dimetylu w tej grupie młodzieży była podobna do wcześniej zaobserwowanej u dorosłych pacjentów. Wartości podstawowych parametrów farmakokinetycznych wynosiły: C_max: 2,00±1,29 mg/l; AUC_0-12h: 3,62±1,16 h·mg/l, co odpowiada całkowitemu dobowemu AUC równemu 7,24 h·mg/l.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, odpowiadającą za usunięcie mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono odrębnej oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ zarówno fumaran dimetylu, jak i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono specjalnej oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵