Wpływ leku Depakine Chronosphere na płodność, ciążę i laktację

Podawanie walproinianu sodu (głównej substancji czynnej preparatu Depakine Chronosphere) wymaga szczególnej ostrożności i przestrzegania ścisłych zasad u kobiet w wieku rozrodczym, kobiet w ciąży oraz matek karmiących piersią. Lek może prowadzić do poważnych konsekwencji dotyczących rozwoju płodu i noworodka, co wymaga dokładnej analizy korzyści i ryzyka przed podjęciem terapii lub jej kontynuacji.¹

Przeciwwskazania do stosowania walproinianu u kobiet

W przypadku leczenia padaczki walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie istnieje odpowiednia alternatywa terapeutyczna. Jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.²

W przypadku leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.³

Wpływ walproinianu na ciążę – teratogenność i rozwój płodu

Walproinian jest związany z istotnym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych u dzieci narażonych na jego działanie w życiu płodowym. Zarówno monoterapia, jak i terapia wielolekowa z walproinianem w trakcie ciąży wiążą się ze zwiększonym ryzykiem nieprawidłowości rozwojowych u dziecka w porównaniu z populacją nienarażoną na ten lek.⁴

Wykazano, że walproinian przenika przez barierę łożyska zarówno u zwierząt, jak i u ludzi, co bezpośrednio wpływa na ekspozycję płodu na ten lek.⁵

Wady wrodzone po narażeniu na walproinian w życiu płodowym

Metaanalizy badań wykazały występowanie ciężkich wad wrodzonych u około 11% dzieci kobiet z padaczką stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży. Jest to znacząco wyższy odsetek niż w populacji ogólnej (około 2-3%).⁶

Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest zależne od dawki walproinianu, szczególnie w monoterapii, ale również w terapii wielolekowej. Dotychczas nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.⁷

Do najczęstszych wad rozwojowych występujących po ekspozycji na walproinian należą:⁸

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza (przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych)
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

Narażenie płodu na walproinian może również powodować zaburzenia słuchu lub głuchotę wynikające z wad rozwojowych ucha i/lub nosa lub bezpośredniego działania toksycznego na narząd słuchu. Opisywano zarówno przypadki głuchoty jednostronnej, jak i obustronnej. W większości zgłaszanych przypadków, w których podano informację o skutkach tych zaburzeń, nie nastąpił powrót do prawidłowej funkcji słuchu.⁹

Ekspozycja płodu na walproinian może prowadzić do wad rozwojowych oka, takich jak szczelina oka (coloboma) i małoocze, często współwystępujących z innymi wadami wrodzonymi. Te wady mogą negatywnie wpływać na zdolność widzenia.¹⁰

Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu na walproinian w życiu płodowym

Dane kliniczne wskazują, że ekspozycja na walproinian w życiu płodowym może mieć negatywny wpływ na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych, w tym autyzmu, jest prawdopodobnie zależne od dawki, jednak na podstawie dostępnych danych nie można określić dawki granicznej, poniżej której ryzyko to nie występuje.¹¹

W przypadku stosowania walproinianu w terapii wielolekowej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi w czasie ciąży, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych było istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub dziećmi urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką. Nie można również jednoznacznie określić dokładnego okresu ciąży, w którym ekspozycja na walproinian niesie największe ryzyko – należy przyjąć, że zagrożenie może występować przez cały okres ciąży.¹²

U dzieci przedszkolnych, które były narażone w okresie życia płodowego na walproinian stosowany w monoterapii, u nawet 30-40% stwierdzono opóźnienia rozwojowe manifestujące się jako:¹³

• Późniejsze rozpoczynanie mówienia
• Późniejsze rozpoczynanie chodzenia
• Mniejsze zdolności intelektualne
• Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• Problemy z pamięcią

Badania dzieci w wieku szkolnym (6 lat) narażonych na walproinian w okresie życia płodowego wykazały, że ich iloraz inteligencji (IQ) był średnio o 7-10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Choć nie można wykluczyć wpływu innych czynników, istnieją dowody wskazujące, że u dzieci eksponowanych na walproinian ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki.¹⁴

Długoterminowe dane rozwojowe są ograniczone, ale dostępne wyniki badań populacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń ze spektrum autyzmu (około 3-krotne) oraz autyzmu dziecięcego (około 5-krotne) u dzieci narażonych na walproinian w okresie płodowym w porównaniu z populacją nienarażoną.¹⁵

Inne badania populacyjne wskazują również na podwyższone ryzyko rozwoju deficytu uwagi i zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) – około 1,5-krotnie wyższe u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym w porównaniu z populacją nienarażoną.¹⁶

Postępowanie u kobiet w wieku rozrodczym planujących ciążę

Wskazanie: padaczka

Jeśli kobieta leczona walproinianem z powodu padaczki planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi przeprowadzić ponowną ocenę terapii i rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zmienić terapię na inną odpowiednią. Jeśli zmiana leczenia jest niemożliwa, kobieta powinna otrzymać szczegółowe informacje dotyczące ryzyka dla nienarodzonego dziecka związanego z walproinianem, aby mogła świadomie podjąć decyzję dotyczącą planowania rodziny.¹⁷

Wskazanie: choroba afektywna dwubiegunowa

W przypadku kobiet leczonych walproinianem z powodu choroby afektywnej dwubiegunowej, które planują ciążę, obowiązkowa jest konsultacja ze specjalistą mającym doświadczenie w leczeniu tej choroby. Leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zastąpione alternatywnym leczeniem. Zmiany te należy wprowadzić przed poczęciem oraz przed zaprzestaniem stosowania antykoncepcji.¹⁸

Postępowanie u kobiet ciężarnych

Walproinian jest przeciwwskazany w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej podczas ciąży. W leczeniu padaczki jest przeciwwskazany podczas ciąży, chyba że nie istnieje odpowiednia alternatywa terapeutyczna.¹⁹

Jeśli kobieta przyjmująca walproinian zajdzie w ciążę, należy ją niezwłocznie skierować do specjalisty w celu rozważenia alternatywnych możliwości leczenia. Napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem występujące w czasie ciąży niosą szczególne ryzyko śmierci zarówno dla matki, jak i dla płodu.²⁰

Jeżeli, pomimo znanych zagrożeń, w wyjątkowych okolicznościach kobieta ciężarna musi otrzymywać walproinian w leczeniu padaczki, zaleca się:²¹

• Stosowanie najmniejszej skutecznej dawki
• Podzielenie dawki dobowej na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Stosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu (jak Depakine Chronosphere), co pozwala uniknąć wysokich stężeń leku w osoczu

Wszystkie pacjentki w ciąży przyjmujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty doświadczonego w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych w celu oceny ciąży i uzyskania odpowiednich porad. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny dla wczesnego wykrycia potencjalnych wad cewy nerwowej lub innych wad rozwojowych. Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej występujących w każdej ciąży, jednak dostępne dane nie wskazują, aby zapobiegała wadom wrodzonym lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.²²

Interakcje z produktami zawierającymi estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w osoczu i potencjalnego obniżenia skuteczności terapeutycznej. Należy o tym pamiętać, gdy pacjentka stosuje jednocześnie preparaty estrogenowe.²³

Ryzyko u noworodka po ekspozycji na walproinian w okresie ciąży

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, może wystąpić szereg powikłań, o których lekarz musi poinformować pacjentkę:

Zespół krwotoczny

Bardzo rzadko u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, zgłaszano zespół krwotoczny, związany z:²⁴

• Trombocytopenią (zmniejszeniem liczby płytek krwi)
• Hipofibrynogenemią (obniżeniem stężenia fibrynogenu)
• Zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia

Opisywano również przypadki afibrynogenemii, która może mieć skutki śmiertelne. Ten zespół należy różnicować ze zmniejszeniem aktywności czynników zależnych od witaminy K, indukowanym przez fenobarbital i inne induktory enzymatyczne. Z tych powodów u noworodków zaleca się wykonanie następujących badań:²⁵

• Oznaczenie liczby płytek krwi
• Oznaczenie stężenia fibrynogenu w osoczu
• Wykonanie testów krzepnięcia
• Oznaczenie czynników krzepnięcia

Hipoglikemia

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży, zgłaszano przypadki hipoglikemii (zbyt niskiego stężenia glukozy we krwi).²⁶

Niedoczynność tarczycy

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy.²⁷

Zespół odstawienia

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży, mogą wystąpić objawy odstawienia, takie jak:²⁸

• Pobudzenie
• Drażliwość
• Nadpobudliwość
• Drżenie
• Hiperkinezja (zwiększona aktywność ruchowa)
• Zaburzenia napięcia mięśniowego
• Drgawki
• Zaburzenia odżywiania

Wpływ walproinianu na płodność

Płodność u kobiet

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano zaburzenia płodności w postaci:²⁹

• Braku miesiączki
• Zespołu policystycznych jajników
• Podwyższonego poziomu testosteronu

Płodność u mężczyzn

Walproinian może również negatywnie wpływać na płodność u mężczyzn. Opisywane zaburzenia płodności są w niektórych przypadkach przemijające i ustępują co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ograniczona liczba opisanych przypadków sugeruje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność, jednak w niektórych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej pozostawała nieznana.³⁰

Wpływ stosowania walproinianu przez mężczyzn na potomstwo

Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w krajach skandynawskich wykazało zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci w wieku 0-11 lat, których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem. Ryzyko to było około 1,5 razy większe w porównaniu z dziećmi mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem.³¹

Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wynosiło od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w grupie pacjentów otrzymujących lamotryginę lub lewetyracetam. Badanie nie było jednak wystarczająco duże, aby ocenić powiązania z konkretnymi podtypami zaburzeń neurorozwojowych.³²

Chociaż możliwe jest zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w okresie 3 miesięcy przed poczęciem, przyczynowa rola walproinianu nie została jednoznacznie potwierdzona. W badaniu nie oceniano również ryzyka NDD u dzieci mężczyzn, którzy przerwali leczenie walproinianem na ponad 3 miesiące przed poczęciem.³³

Zalecenia dla mężczyzn stosujących walproinian

Lekarz przepisujący walproinian powinien poinformować pacjentów płci męskiej o potencjalnym ryzyku dla potomstwa i omówić konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji (również dla partnerki) podczas stosowania walproinianu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Mężczyźni leczeni walproinianem nie powinni być dawcami nasienia podczas terapii oraz przez co najmniej 3 miesiące po jej zakończeniu.³⁴

Lekarz powinien regularnie kontrolować stan pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, oceniając, czy lek pozostaje optymalną metodą leczenia. U mężczyzn planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić alternatywne możliwości terapeutyczne. Ocena sytuacji każdego pacjenta powinna być indywidualna, a w razie potrzeby wskazana jest konsultacja ze specjalistą doświadczonym w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁵

Stosowanie walproinianu w okresie karmienia piersią

Walproinian przenika do mleka matki w stężeniu stanowiącym od 1% do 10% stężenia leku w surowicy krwi matki. U noworodków i niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące walproinian obserwowano zaburzenia hematologiczne.³⁶

Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia walproinianem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.³⁷