Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Depakine Chronosphere 1000 (666,60 mg + 290,27 mg)/sasz.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Depakine Chronosphere

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania walproinianu sodu i kwasu walproinowego, substancji czynnych zawartych w preparacie Depakine Chronosphere, obejmują wyniki badań genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój. Szczegółowa analiza tych danych pozwala na ocenę potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku u ludzi.¹

Potencjał genotoksyczny walproinianu

Badania potencjału mutagennego walproinianu przeprowadzono w różnych modelach doświadczalnych. W testach in vitro na bakteriach oraz na komórkach chłoniaka myszy nie zaobserwowano działania mutagennego. Również w badaniach na pierwotnych hodowlach hepatocytów szczura walproinian nie indukował naprawy DNA.²

Wyniki badań in vivo były niejednoznaczne i zależały od drogi podania leku. Po podaniu doustnym (główna droga podania u ludzi) walproinian nie powodował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani dominujących cech letalnych u myszy.³

Natomiast po podaniu dootrzewnowym walproinian zwiększał pękanie nici DNA i uszkodzenie chromosomów u gryzoni.⁴ Badania kliniczne wykazały zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem w porównaniu z nieleczonymi zdrowymi osobami. Wyniki porównujące pacjentów z padaczką leczonych walproinianem z nieleczonymi pacjentami z padaczką były jednak sprzeczne.⁵ Znaczenie kliniczne tych obserwacji dotyczących DNA i chromosomów nie zostało ustalone.⁶

Badania rakotwórczości

Konwencjonalne badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego walproinianu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że walproinian wykazuje działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików, powodując wady rozwojowe różnych narządów.⁸

Szczególnie istotne są obserwacje wpływu narażenia na walproinian w życiu płodowym na zachowanie potomstwa. U myszy i szczurów odnotowano zaburzenia zachowania u pierwszego pokolenia potomstwa po ekspozycji prenatalnej. Co więcej, pewne zmiany behawioralne obserwowano także w drugim pokoleniu, a w mniejszym nasileniu również w trzecim pokoleniu myszy, po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w życiu płodowym.⁹ Mechanizmy leżące u podstaw tych zjawisk i ich znaczenie kliniczne pozostają niewyjaśnione.¹⁰

Badania na zwierzętach (szczury i myszy) wykazały również, że narażenie prenatalne na walproinian powoduje zmiany morfologiczne i funkcjonalne w układzie słuchowym.¹¹

Wpływ na układ rozrodczy samców

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu leku dorosłym zwierzętom zaobserwowano istotne zmiany w układzie rozrodczym samców. U dorosłych szczurów otrzymujących doustnie dawkę 400 mg/kg mc./dobę oraz u dorosłych psów otrzymujących 150 mg/kg mc./dobę obserwowano:¹²

• Zwyrodnienie lub zanik jąder
• Nieprawidłowości w spermatogenezie
• Zmniejszenie masy jąder

Poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) dla wyników badania jąder wynosił odpowiednio 270 mg/kg mc./dobę u dorosłych szczurów i 90 mg/kg mc./dobę u dorosłych psów.¹³

Porównania marginesu bezpieczeństwa na podstawie ekstrapolowanej wartości AUC u szczurów i psów wskazują, że margines bezpieczeństwa może nie istnieć.¹⁴

U młodych szczurów zmniejszenie masy jąder obserwowano tylko po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg mc./dobę dootrzewnowo lub dożylnie) i nie towarzyszyły temu zmiany histopatologiczne.¹⁵ Przy podawaniu dawek tolerowanych (do 90 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców.¹⁶ Na podstawie tych danych młode zwierzęta nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe.¹⁷ Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla populacji dzieci i młodzieży pozostaje nieustalone.¹⁸

Wpływ na płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach walproinian w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wpływał na płodność samców.¹⁹ Jednakże u ludzi niepłodność męska została rozpoznana jako działanie niepożądane związane ze stosowaniem walproinianu.²⁰