Specjalne ostrzeżenia
Dasatinib Viatris

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dasatinib Viatris

Poniższe informacje przedstawiają szczegółowe ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów produktem Dasatinib Viatris. Dokładne zapoznanie się z tymi wytycznymi jest niezbędne dla zapewnienia pacjentom bezpieczeństwa i skuteczności terapii.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co może prowadzić do interakcji z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność.²

• Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) – ich jednoczesne stosowanie z dazatynibem może zwiększać ekspozycję na substancję czynną, dlatego nie zaleca się ich stosowania u pacjentów przyjmujących dazatynib.³
• Induktory CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty zawierające ziele dziurawca) – mogą znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Zaleca się stosowanie alternatywnych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl czy alkaloidy sporyszu) – jednoczesne stosowanie może zwiększać ekspozycję na te substancje, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności.⁵
• Leki wpływające na pH żołądka – antagoniści receptora H2 (np. famotydyna), inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) oraz leki zawierające wodorotlenek aluminium/magnezu mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów H2 i inhibitorów pompy protonowej. Leki zawierające wodorotlenek aluminium/magnezu należy podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Szczególne populacje pacjentów

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) można stosować zalecaną dawkę początkową, jednak zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności ze względu na ograniczenia badań farmakokinetycznych.⁷

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Objawy te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Zalecana częstość monitorowania morfologii krwi z rozmazem (CBCs):

• U dorosłych z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii – co tydzień przez pierwsze 2 miesiące, następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• U dorosłych oraz dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej – co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni do czasu ustąpienia objawów.¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zwykle odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹²

Krwawienie

U pacjentów przyjmujących dazatynib mogą wystąpić krwawienia o różnej lokalizacji i nasileniu:¹³

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 1% pacjentów.¹⁴
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów, a w jednym przypadku zakończyło się zgonem w związku z małopłytkowością stopnia 4.¹⁵
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, często wymagając przerwania leczenia i podania preparatów krwi.¹⁶
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, najczęściej związane z małopłytkowością stopnia 3. lub 4.¹⁷

Badania in vitro i in vivo wskazują, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy muszą przyjmować leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.¹⁸

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów o różnym nasileniu. W obserwowanych grupach pacjentów odnotowano:¹⁹

• U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 5% pacjentów stosujących dazatynib w porównaniu do 1% pacjentów stosujących imatynib (po co najmniej 60 miesiącach obserwacji).²⁰
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej ciężka retencja płynów wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce.²¹
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, z czego wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. wystąpił u 7%, a wysięk w osierdziu u 1% pacjentów. Niekardiogenny obrzęk płuc i nadciśnienie płucne stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów.²²

U pacjentów z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie RTG klatki piersiowej. W przypadku wysięku stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²³

Działania niepożądane związane z retencją płynów są zwykle leczone objawowo, za pomocą leków moczopędnych i krótkich kursów glikokortykosteroidów.²⁴

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów w wieku ≥65 lat, u których ryzyko wystąpienia wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest wyższe niż u młodszych pacjentów.²⁵

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku (wyciek chłonki do jamy opłucnej).²⁶

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca), które mogą wystąpić nawet po ponad roku leczenia.²⁷

Zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego i monitorowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej.²⁸
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia. Należy rozważyć wykonanie tego badania również u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc.²⁹
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić możliwe przyczyny, takie jak wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.³⁰
• Należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie na czas przeprowadzania diagnostyki.³¹
• Jeśli nie stwierdzono innej przyczyny objawów lub brak poprawy po przerwaniu leczenia/zmniejszeniu dawki, należy rozważyć rozpoznanie TNP.³²
• Diagnostyka powinna być zgodna ze standardowymi wytycznymi postępowania w TNP.³³
• W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe zaprzestać stosowania dazatynibu.³⁴

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia.³⁵

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁶ W praktyce klinicznej obserwowano:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60-miesięcznej obserwacji, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1% pacjentów leczonych dazatynibem.<sup data-drug="Dasatinib Viatris" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (37
• Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem.³⁸
• QTcF > 500 msec stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów w obu grupach.<sup data-drug="Dasatinib Viatris" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U jednego pacjenta ( 500 msec.”>39
• W badaniach klinicznych II fazy, średnia zmiana odcinka QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 msec, przy górnej granicy 95% przedziału ufności < 7 msec.<sup data-drug="Dasatinib Viatris" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 – 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił 40
• U pacjentów z opornością lub nietolerancją na imatynib, wydłużenie QTc jako działanie niepożądane zgłoszono u 1% pacjentów, a wydłużenie QTcF > 500 msec wystąpiło u 1% badanych. ^{500 msec.”>41}

U następujących pacjentów należy stosować dazatynib ze szczególną ostrożnością:

• pacjenci z hipokalemią lub hipomagnezemią⁴²
• pacjenci z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT⁴³
• pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT⁴⁴
• pacjenci leczeni dużą dawką skumulowaną antracykliny⁴⁵

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy uzupełnić niedobory potasu i magnezu.⁴⁶

Działania niepożądane związane z sercem

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano następujące działania niepożądane związane z sercem:⁴⁷

• zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• wysięk osierdziowy
• zaburzenia rytmu serca
• kołatanie serca
• wydłużenie odstępu QT
• zawał serca (w tym zakończony zgonem)

Działania te występowały częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub wywiadem choroby serca.⁴⁸

Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub wywiadem choroby serca (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować pod kątem objawów niewydolności serca, takich jak:⁴⁹

• ból w klatce piersiowej
• skrócenie oddechu
• obfite pocenie się

W przypadku wystąpienia objawów zaleca się przerwanie leczenia dazatynibem i rozważenie alternatywnego leczenia CML. Po ustąpieniu objawów należy wykonać ocenę czynnościową przed wznowieniem podawania leku.⁵⁰

W przypadku działań niepożądanych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (≤ stopnia 2.) dazatynib można podać w niezmienionej dawce, a w przypadku ciężkich działań (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce.⁵¹

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.⁵²

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu, wiązało się z przypadkami mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).⁵³

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku podejrzenia TMA:

• Jeśli wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne wskazują na TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem.⁵⁴
• Należy przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13.⁵⁵
• Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.⁵⁶

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B obserwowano reaktywację zapalenia wątroby po zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, wymagających przeszczepienia wątroby lub skutkujących zgonem.⁵⁷

Zalecane postępowanie obejmuje:

• Wykonanie badań w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem.⁵⁸
• Konsultację z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia WZW typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku WZW B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów, u których zakażenie HBV zostało stwierdzone w trakcie leczenia.⁵⁹
• Ścisłą obserwację nosicieli wirusa HBV wymagających leczenia dazatynibem pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.⁶⁰

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML w fazie przewlekłej obserwowano działania niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem u 4,6% pacjentów (w tym jeden przypadek ciężki). Zaobserwowane zaburzenia obejmowały:⁶¹

• opóźnienie zrastania się nasad kości
• osteopenię
• opóźnienie wzrostu
• ginekomastię

Wyniki te są trudne do interpretacji w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML, i wymagają długotrwałej obserwacji.⁶²

W badaniach u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL otrzymujących dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią, po maksymalnie 2 latach leczenia zgłoszono działania niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju u 0,6% pacjentów (osteopenia stopnia 1.).⁶³

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub innymi nieprawidłowościami w parametrach laboratoryjnych.⁶⁴

Zaleca się regularne monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży podczas terapii dazatynibem.⁶⁵

Substancje pomocnicze

Dasatinib Viatris zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.⁶⁶

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.⁶⁷