Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej (kod ATC: L01EA02). Jest substancją czynną o złożonych właściwościach farmakodynamicznych, wykazującą wielokierunkowy mechanizm działania w komórkach nowotworowych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Dazatynib jest silnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń subnanomolarnych (0,6-0,8 nM). Mechanizm jego działania opiera się na zdolności do wiązania się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Oprócz hamowania kinazy BCR-ABL, dazatynib oddziałuje również na inne kinazy onkogenne, w tym:²

• rodzinę kinaz SRC – hamowane w stężeniach subnanomolarnych
• c-KIT – receptor czynnika komórek macierzystych
• kinazy receptora efryny (EPH) – zaangażowane w procesy embriogenezy i angiogenezy
• receptor PDGFβ – uczestniczący w procesach proliferacji i migracji komórek

Aktywność przeciwnowotworowa in vitro i in vivo

Badania laboratoryjne wykazały, że dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych reprezentujących zarówno warianty wrażliwe, jak i oporne na imatynib. Jest to szczególnie istotne w kontekście terapii pacjentów, u których rozwinęła się oporność na wcześniejsze leczenie.³

Badania przedkliniczne potwierdziły, że dazatynib może przełamywać oporność wynikającą z różnych mechanizmów, takich jak:

• zwiększona ekspresja BCR-ABL
• mutacje domeny kinazy BCR-ABL
• aktywacja alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• zwiększona ekspresja genu determinującego oporność wielolekową (MDR)

Eksperymenty przeprowadzone na mysich modelach przewlekłej białaczki szpikowej (CML) wykazały, że dazatynib zapobiega progresji z fazy przewlekłej do fazy blastycznej, przedłużając przeżycie zwierząt doświadczalnych. Co istotne, lek wykazywał aktywność również wobec komórek CML zlokalizowanych w ośrodkowym układzie nerwowym, co sugeruje jego zdolność do pokonywania bariery krew-mózg.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program badań klinicznych

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dazatynibu zostały ocenione w kompleksowym programie badań klinicznych, obejmującym szereg dobrze zaprojektowanych badań we wszystkich fazach CML oraz w Ph+ ALL. Łącznie badaniami objęto 2712 pacjentów, wśród których 23% stanowili pacjenci w wieku ≥65 lat, a 5% w wieku ≥75 lat.⁵

Program badań klinicznych dazatynibu obejmował:

• Badania I fazy – wykazały odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML i w Ph+ ALL u 84 pierwotnie leczonych pacjentów, obserwowanych przez okres do 27 miesięcy. Odpowiedź była trwała we wszystkich fazach CML i Ph+ ALL.
• Badania II fazy – cztery otwarte badania kliniczne, jednoramienne, bez grupy kontrolnej, oceniające bezpieczeństwo i skuteczność dazatynibu u pacjentów z CML w fazie przewlekłej, akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, opornych lub nietolerujących imatynibu.
• Nieporównawcze badanie z randomizacją – przeprowadzone u pacjentów w fazie przewlekłej, którzy nie uzyskali odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg.
• Badania III fazy – dwa randomizowane, otwarte badania porównujące skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę vs. dwa razy na dobę, oraz jedno otwarte, randomizowane, porównawcze badanie u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej.

Ocena skuteczności klinicznej

Skuteczność dazatynibu jest oceniana na podstawie parametrów hematologicznych i cytogenetycznych, przy czym trwałość odpowiedzi i oszacowane wskaźniki przeżycia dostarczają dodatkowych dowodów na skuteczność kliniczną tego leku.⁶

Wyniki badań u pacjentów z nowo rozpoznaną CML

Wyniki badania III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej wykazały wyższą skuteczność dazatynibu w porównaniu do imatynibu w kilku kluczowych punktach końcowych:

Wskaźniki odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej

Całkowita odpowiedź cytogenetyczna (cCCyR) była porównywalna w obu grupach, ale występowała szybciej u pacjentów otrzymujących dazatynib:⁷

Wyraźniejszą przewagę dazatynibu zaobserwowano w zakresie osiągania większej odpowiedzi molekularnej (MMR), gdzie wskaźniki były konsekwentnie wyższe we wszystkich punktach czasowych:⁸

Głęboka odpowiedź molekularna (MR4.5)

Pacjenci leczeni dazatynibem osiągali wyższe wskaźniki głębokiej odpowiedzi molekularnej w porównaniu do imatynibu. Odsetek pacjentów osiągających współczynnik BCR-ABL o wartości ≤0,01% (zmniejszenie 4-log) w całym okresie obserwacji był większy w grupie leczonej dazatynibem (54,1%) w porównaniu z grupą leczoną imatynibem (45%).⁹

Jeszcze głębsza odpowiedź molekularna (współczynnik BCR-ABL ≤0,0032%, zmniejszenie 4,5-log) również występowała częściej w grupie pacjentów leczonych dazatynibem (44%) w porównaniu do imatynibu (34%). Wskaźniki MR4.5 w poszczególnych punktach czasowych pokazywały stałą przewagę dazatynibu:¹⁰

Odpowiedź w zależności od grupy ryzyka

Analiza skuteczności dazatynibu w różnych grupach ryzyka określonych według wskaźnika Hasforda wykazała, że wskaźnik MMR był wyższy u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do imatynibu, niezależnie od wyjściowej grupy ryzyka:¹¹

• Niskie ryzyko: 90% (dazatynib) vs. 69% (imatynib)
• Pośrednie ryzyko: 71% (dazatynib) vs. 65% (imatynib)
• Wysokie ryzyko: 67% (dazatynib) vs. 54% (imatynib)

Znaczenie wczesnej odpowiedzi molekularnej

Szczególnie istotne wyniki dotyczyły wczesnej odpowiedzi molekularnej (poziom BCR-ABL ≤10% po 3 miesiącach leczenia), którą uzyskało znacznie więcej pacjentów leczonych dazatynibem (84,3%) w porównaniu do imatynibu (64%).¹²

Osiągnięcie wczesnej odpowiedzi molekularnej miało istotne znaczenie prognostyczne, gdyż pacjenci, którzy ją uzyskali, charakteryzowali się:

• mniejszym ryzykiem transformacji choroby
• wyższym wskaźnikiem czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS)
• wyższym wskaźnikiem całkowitego przeżycia (OS)

Dane z 60-miesięcznej obserwacji pacjentów leczonych dazatynibem pokazują znaczącą różnicę w wynikach klinicznych w zależności od osiągnięcia wczesnej odpowiedzi molekularnej: ^{10% po 3 miesiącach: 37 (15,7), 5/37 (13,5), 73,8% (52,0; 86,8), 80,6% (63,5; 90,2)”>13}

Te wyniki potwierdzają istotne znaczenie wczesnej i głębokiej odpowiedzi molekularnej na leczenie dazatynibem dla długoterminowych wyników klinicznych u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.¹⁴