Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały kompleksowo ocenione w badaniach obejmujących 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów, co pozwoliło na szczegółową charakterystykę procesów absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 3 godzin od momentu przyjęcia. Zwiększenie średniej ekspozycji na lek (wyrażonej jako AUCτ) jest w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg podawanych dwa razy na dobę. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosi około 5-6 godzin.²

Na wchłanianie dazatynibu wpływ ma również obecność pokarmu. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników, którym podano jednorazową dawkę 100 mg dazatynibu 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym, wykazały 14% wzrost średniej wartości AUC. Z kolei ubogotłuszczowy posiłek spożyty 30 minut przed przyjęciem dawki dazatynibu spowodował 21% wzrost średniej wartości AUC tego leku. Jednakże obserwowane zmiany ekspozycji związane z przyjmowaniem pokarmu nie mają klinicznie istotnego znaczenia.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji dazatynibu u pacjentów jest duża i wynosi 2505 l, przy współczynniku zmienności (CV%) wynoszącym 93%. Wartość ta wskazuje na szeroki zakres dystrybucji leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały, że dazatynib w stężeniach klinicznie istotnych wiąże się z białkami osocza w około 96%.⁴

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi, w którym uczestniczy wiele enzymów. Badania z użyciem znakowanego węglem [14C] dazatynibu w dawce 100 mg, przeprowadzone u zdrowych ochotników, wykazały, że dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu. Bazując na analizie stężeń metabolitów w osoczu oraz ocenie ich aktywności w badaniach in vitro, można stwierdzić, że metabolity prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tego leku jest CYP3A4.⁵

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu mieści się w przedziale od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz. (CV% 81,3%). Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przeważnie w postaci metabolitów.⁶

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [14C], w ciągu 10 dni zostało wydalone około 89% podanej dawki. Z tej ilości 4% radioaktywności stwierdzono w moczu, a 85% w kale. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił jedynie 0,1% całkowitej ilości wydalanej z moczem oraz 19% całkowitej ilości wydalanej z kałem, natomiast pozostałą część stanowiły metabolity.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu został oceniony w badaniu z podaniem jednorazowej dawki. Udział wzięło 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg, oraz 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 20 mg. Wyniki porównano z parametrami uzyskanymi u odpowiednio dobranych osób zdrowych, które otrzymały dawkę 70 mg dazatynibu.⁸

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, po dostosowaniu do dawki 70 mg, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Natomiast u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po dostosowaniu do dawki 70 mg, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Dazatynib i jego metabolity są wydalane przez nerki w znikomym stopniu.¹⁰

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Farmakokinetykę dazatynibu oceniono łącznie u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, z czego 72 pacjentów otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹¹

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem dzieci i młodzieży wykazano, że ekspozycja na dazatynib znormalizowana względem dawki (Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL).¹²

Ocena farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek objęła 72 dzieci i młodzież z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę oraz od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Analiza danych z dwóch badań wykazała, że dazatynib charakteryzował się szybkim wchłanianiem, ze średnim czasem do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) wynoszącym od 0,5 do 6 godzin i średnim czasem półtrwania od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i grup wiekowych.¹³

Stwierdzono, że farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki, z zależnym od dawki wzrostem ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnie geometryczne wartości Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF) znormalizowane względem dawki dazatynibu były podobne u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania.¹⁴

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała, opisane dla tabletek, powinno zapewnić podobną ekspozycję jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² pc. Dane te należy uwzględnić przy planowaniu zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁵

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych