Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dasatinib Viatris

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został poddany kompleksowej ocenie w warunkach przedklinicznych, obejmującej zarówno badania in vitro, jak i in vivo na różnych modelach zwierzęcych, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Zgromadzone dane pozwalają na precyzyjną charakterystykę potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Główne organy docelowe toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano trzy główne układy, w których obserwowano pierwotne efekty toksyczne działania dazatynibu:²

• Układ pokarmowy – u szczurów i małp jelito stanowiło główny narząd docelowy, a toksyczność w obrębie tego układu była czynnikiem ograniczającym dawkę u obu gatunków³
• Układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym; podobne zmiany, choć występujące z mniejszą częstością, zaobserwowano również u małp⁴
• Układ limfatyczny – toksyczność w obrębie tego układu obejmowała u szczurów zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, jak również redukcję masy organów limfatycznych⁵

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że zmiany w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym wykazywały charakter odwracalny – ustępowały po zakończeniu leczenia.⁶

Wpływ na nerki

W długoterminowych badaniach trwających do 9 miesięcy u małp zmiany w nerkach ograniczały się do zwiększonej mineralizacji śródmiąższowej nerek. Efekt ten nie był jednak powiązany z istotnymi klinicznie zaburzeniami funkcji nerek.⁷

Wpływ na układ krzepnięcia

W badaniach oceniających wpływ dazatynibu na hemostazę zaobserwowano różnice między gatunkami:

• U małp, w badaniu oceniającym ostrą toksyczność po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku, wystąpił krwotok skórny⁸
• Podobnych objawów nie zaobserwowano w badaniach z wielokrotnymi dawkami u małp ani u szczurów⁹
• U szczurów dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo, jednak nie powodował samoistnych krwotoków¹⁰

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro wykazały potencjalny wpływ dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinje’go, co sugerowało możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże w badaniu przeprowadzonym in vivo na małpach z zachowanym stanem świadomości, u których monitorowano zapis EKG metodą telemetryczną, nie stwierdzono żadnych zmian w odstępie QT ani innych nieprawidłowości w zapisie elektrokardiograficznym.¹¹

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu przyniosła następujące wyniki:

• Brak działania mutagennego w teście Amesa przeprowadzonym na komórkach bakteryjnych in vitro¹²
• Brak genotoksyczności w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów¹³
• Działanie klastogenne (powodujące uszkodzenia chromosomów) w warunkach in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)¹⁴

Wpływ na rozród i rozwój

Badania oceniające wpływ dazatynibu na rozród i rozwój wykazały:

• Brak wpływu na płodność zarówno samców, jak i samic szczurów w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego¹⁵
• Indukcję obumierania płodów przy dawkach podobnych do stosowanych u ludzi¹⁶
• W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował:
  • Obumieranie embrionów i związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów¹⁷
  • Zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików¹⁸

Istotne jest, że wymienione zmiany występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u samic, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁹ Należy podkreślić, że wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn pozostaje nieznany.²⁰

Immunosupresja

W badaniach na myszach dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne zależne od dawki. Immunosupresję można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.²¹

Potencjał fototoksyczny

Ocena potencjału fototoksycznego wykazała:

• Działanie fototoksyczne w badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego²²
• Brak działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu dazatynibu samicom bezwłosych myszy, nawet przy dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC)²³

Badania rakotwórcze

W dwuletnim badaniu oceniającym potencjał rakotwórczy dazatynibu, lek podawano doustnie szczurom w trzech poziomach dawkowania: 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Ekspozycja osiągnięta po zastosowaniu największej dawki była zasadniczo równoważna ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej z zalecanego zakresu 100-140 mg na dobę (na podstawie AUC).²⁴

W badaniach tych zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki²⁵
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki²⁶

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest w pełni określone.²⁷