Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dazatynib (Dasatinib SUN) został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa w ramach badań nieklinicznych prowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszach, szczurach, królikach oraz małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnej toksyczności leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych u ludzi.¹

Toksyczność pierwotna w badaniach nieklinicznych

W badaniach nieklinicznych dazatynib wykazywał toksyczność pierwotną dotyczącą trzech głównych układów organizmu: pokarmowego, krwiotwórczego oraz limfatycznego. Szczególnie istotne jest, że u szczurów i małp czynnikiem ograniczającym wielkość dawki była toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego, gdzie jelito stanowiło główny narząd docelowy dla działania toksycznego leku.²

U szczurów otrzymujących dazatynib zaobserwowano zmiany parametrów krwinek czerwonych od nieznacznych do umiarkowanych, którym towarzyszyły zmiany w obrębie szpiku kostnego. Podobne zaburzenia odnotowano również u małp, jednak występowały one z mniejszą częstością. Istotne jest, że zmiany dotyczące układów pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu leczenia.³

Wpływ na układ limfatyczny

W przypadku układu limfatycznego u szczurów zaobserwowano zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, któremu towarzyszyło zmniejszenie masy organów limfatycznych. Obserwacje te wskazują na potencjalne działanie immunosupresyjne dazatynibu, co potwierdzono w badaniach na myszach, gdzie lek powodował immunosupresję zależną od dawki. Warto podkreślić, że efekt ten można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.⁴

Wpływ na nerki

U małp leczonych dazatynibem przez okres do 9 miesięcy odnotowano zmiany w nerkach, które jednak ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. Nie stwierdzono innych istotnych zmian w strukturze i funkcji nerek.⁵

Wpływ na hemostazę i funkcję płytek krwi

W badaniu toksyczności ostrej przeprowadzonym na małpach, którym podano pojedynczą dawkę doustną dazatynibu, zaobserwowano wystąpienie krwotoku skórnego. Co interesujące, podobnych objawów nie odnotowano w badaniach z wielokrotnymi dawkami leku prowadzonych zarówno na małpach, jak i na szczurach.⁶

Badania in vitro wykazały, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi, a w warunkach in vivo u szczurów wydłużał czas krwawienia. Mimo tego działania na hemostazę pierwotną, lek nie powodował samoistnych krwotoków u badanych zwierząt, co może sugerować złożony mechanizm wpływu dazatynibu na układ krzepnięcia.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro wykazały potencjalny wpływ dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinje’go, co sugerowało możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT) i związane z tym ryzyko zaburzeń rytmu serca. Jednakże, w badaniach in vivo przeprowadzonych na małpach z zachowanym stanem świadomości, którym podawano jednorazową dawkę dazatynibu i monitorowano zapis EKG metodą telemetryczną, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych istotnych zmian w zapisie elektrokardiograficznym.⁸

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu obejmowała szereg badań in vitro i in vivo. Nie wykazano mutagenności dazatynibu w teście Amesa przeprowadzonym na komórkach bakteryjnych. Podobnie, test mikrojądrowy przeprowadzony in vivo na szczurach nie wykazał genotoksyczności badanego związku.⁹

Warto jednak zauważyć, że w badaniach przeprowadzonych in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO), dazatynib wykazywał działanie klastogenne, czyli zdolność do indukowania aberracji chromosomowych. Taka rozbieżność wyników między testami in vitro i in vivo jest istotna dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa leku.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego przeprowadzonych na szczurach, dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednakże, po podawaniu dawek zbliżonych do stosowanych u ludzi, odnotowano obumieranie płodów.¹¹

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib wykazywał następujące działania:¹²

• Obumieranie embrionów u szczurów
• Mniejszą liczebność miotów u szczurów
• Zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików

Szczególnie istotne jest, że zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹³

Potencjał fototoksyczny

W badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Jednak w badaniach in vivo przeprowadzonych na bezwłosych samicach myszy, którym jednorazowo podawano dazatynib w dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie wykazano potencjału fototoksycznego leku.¹⁴

Badania potencjału karcynogennego

W dwuletnim badaniu oceniającym potencjał rakotwórczy, dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa dawka generowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹⁵

W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania następujących nowotworów:¹⁶

• Rak płaskonabłonkowy oraz brodawczaki w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Gruczolak prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Należy jednak podkreślić, że znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest w pełni poznane i wymaga dalszych analiz.¹⁷

Całościowy profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Kompleksowa ocena danych przedklinicznych wskazuje, że dazatynib wykazuje działania toksyczne głównie w obrębie układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego. Większość obserwowanych zmian ma charakter odwracalny po zaprzestaniu podawania leku. Badany związek wpływa na hemostazę pierwotną, hamując agregację płytek krwi i wydłużając czas krwawienia, jednak bez powodowania samoistnych krwotoków. Wykazano także potencjalną toksyczność rozwojową w okresie embriogenezy, co wskazuje na konieczność zachowania szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży.¹⁸