Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały kompleksowo zbadane w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów, co pozwoliło na szczegółową charakterystykę profilu farmakokinetycznego tego leku.¹

Wchłanianie dazatynibu

Po podaniu doustnym dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając stężenie maksymalne w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu. Zwiększenie średniej ekspozycji (AUCτ) jest w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg podawanych dwa razy na dobę.²

Istotnym aspektem farmakokinetyki dazatynibu jest wpływ pokarmu na jego wchłanianie. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu wykazały, że posiłek bogatotłuszczowy spożyty 30 minut przed przyjęciem leku powodował 14% wzrost średniej wartości AUC. Z kolei posiłek ubogotłuszczowy podany 30 minut przed dawką dazatynibu prowadził do 21% wzrostu średniej wartości AUC. Jednak obserwowane zmiany w ekspozycji związane z pokarmem nie mają klinicznie istotnego znaczenia.³

Warto zauważyć, że zmienność ekspozycji na dazatynib jest większa przy podawaniu na czczo (47% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV) i z posiłkiem wysokotłuszczowym (32% CV).⁴

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów wykazała, że zmienność w ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze zmienności osobniczej w biodostępności i zmienności osobniczej wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Nie przewiduje się, aby ta losowa zmienność ekspozycji wpływała istotnie na wartość łącznej ekspozycji oraz skuteczność lub bezpieczeństwo terapii.⁵

Dystrybucja dazatynibu

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 l, przy współczynniku zmienności CV% 93%. Taka wartość wskazuje na szeroki zakres dystrybucji leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach dazatynib wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 96%.⁶

Metabolizm dazatynibu

W organizmie człowieka dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi z udziałem wielu enzymów. Badania na zdrowych ochotnikach, którym podano 100 mg dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], wykazały, że dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu. Analizy stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności biologicznej in vitro wskazują, że metabolity prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu.⁷

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4.⁸

Eliminacja dazatynibu

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin, a u pacjentów w przybliżeniu 5-6 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym został określony na poziomie 363,8 l/godz. (CV% 81,3%).⁹

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], około 89% dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni. Z całkowitej ilości wydalonego leku, 85% stwierdzono w kale, a jedynie 4% w moczu. W kale dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 19% całości wydalanej tą drogą, natomiast w moczu jedynie 0,1%, co potwierdza dominującą rolę metabolizmu i wydalania z kałem w eliminacji tego leku.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu został oceniony w badaniach z jednorazowym podaniem leku. U 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zastosowano dawkę 50 mg, a u 5 osób z ciężkimi zaburzeniami – dawkę 20 mg. Wyniki porównano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, którym podano dawkę 70 mg dazatynibu.¹¹

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (dostosowane do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%. Z kolei u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (również dostosowane do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.¹²

Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki, co sugeruje minimalny wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tego leku.¹³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zbadano łącznie u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, z czego 72 pacjentów otrzymywało lek w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹⁴

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci i młodzieży wykazały, że ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP-CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL.¹⁵

Szczegółowa ocena farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzona u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi dostarczyła istotnych danych dotyczących profilu farmakokinetycznego w tej grupie wiekowej. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę.¹⁶

Dane zebrane z dwóch badań wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany u dzieci i młodzieży. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) obserwowano po upływie od 0,5 do 6 godzin, natomiast średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych.¹⁷

Farmakokinetyka dazatynibu u dzieci i młodzieży wykazała proporcjonalność do dawki – stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji. Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą.¹⁸

Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) dazatynibu znormalizowanych względem dawki była podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania. Badania symulacyjne oparte na modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała powinno zapewnić podobną ekspozycję na lek, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² pc. Te dane należy uwzględnić podczas planowania zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁹

Parametry farmakokinetyczne dazatynibu – tabela