Specjalne ostrzeżenia
Dasatinib SUN

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania dazatynibu

Stosowanie dazatynibu wymaga szczególnej uwagi ze względu na profil bezpieczeństwa leku oraz możliwe interakcje. Poniżej przedstawiono najważniejsze zagadnienia, które powinny być uwzględnione podczas kwalifikacji pacjenta do leczenia tym produktem leczniczym oraz w trakcie monitorowania terapii.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP)3A4, co stwarza ryzyko interakcji z wieloma często stosowanymi produktami leczniczymi. Należy zwrócić szczególną uwagę na następujące interakcje:²

• Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) – mogą zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dazatynibem³
• Induktory CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty zawierające ziele dziurawca Hypericum perforatum) – mogą znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów otrzymujących dazatynib zaleca się stosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4⁴
• Substraty CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu) – ich jednoczesne stosowanie z dazatynibem wymaga szczególnej ostrożności, gdyż może dojść do zwiększenia ekspozycji na te leki⁵
• Leki modyfikujące pH przewodu pokarmowego (antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej, preparaty zawierające wodorotlenek glinu/magnezu) – mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej. Preparaty zawierające wodorotlenek glinu/magnezu należy podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu⁶

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu na podstawie wyników badań farmakokinetycznych po jednorazowym podaniu. Ze względu na ograniczenia tych badań klinicznych, zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas terapii dazatynibem.⁷

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Zaburzenia te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Schemat monitorowania morfologii krwi z rozmazem (CBCs) powinien być następujący:⁹

• Dorośli pacjenci z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w monoterapii – badanie co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• Dorośli oraz dzieci i młodzież z CML w fazie przewlekłej – badanie co 2 tygodnie przez 12 tygodni, następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• Dzieci i młodzież z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – badanie przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie należy wykonywać co 2 dni do czasu ustąpienia objawów

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹⁰

Krwawienie

U pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano różnego typu krwawienia, w tym poważne powikłania krwotoczne, które mogą prowadzić do zagrożenia życia lub zgonu:¹¹

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 1% otrzymujących dazatynib
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=304) ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów, w jednym przypadku zakończyło się ono zgonem
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Należy również podkreślić, że badania in vitro i in vivo sugerują, iż dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi, co potęguje ryzyko krwawień.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki hamujące czynność płytek krwi lub leki przeciwzakrzepowe.¹³

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów o różnym nasileniu. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 5% pacjentów po minimum 60 miesiącach obserwacji. U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dazatynibem ciężka retencja płynów wystąpiła u 6% chorych.¹⁴

Najczęstsze powikłania związane z retencją płynów to:¹⁵

• Wysięk w jamie opłucnej (stopnia 3. lub 4. u 7% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL)
• Wysięk osierdziowy (stopnia 3. lub 4. u 1% pacjentów)
• Niekardiogenny obrzęk płuc (stopnia 3. lub 4. u 1% pacjentów)
• Nadciśnienie płucne (u 1% pacjentów)

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność i suchy kaszel, należy wykonać badanie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.¹⁶

Działania niepożądane związane z retencją płynów leczy się zazwyczaj objawowo, stosując leki moczopędne i krótkie kursy glikokortykosteroidów. Należy pamiętać, że u pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów, dlatego należy dokładnie monitorować ich stan.¹⁷

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.¹⁸

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP, przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP może wystąpić po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku terapii.¹⁹

Zalecenia dotyczące postępowania w celu minimalizacji ryzyka TNP:²⁰

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia
• Należy rozważyć wykonanie badania echokardiograficznego u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpi duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach

Jeśli nie stwierdza się innej przyczyny objawów lub brak jest poprawy po przerwaniu leczenia bądź zmniejszeniu dawki dazatynibu, należy rozważyć rozpoznanie TNP. Diagnostyka powinna być zgodna ze standardami postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.²¹

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.²²

Wydłużenie odstępu QT

Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano niewielkie zmiany w długości odstępu QTc:<sup data-drug="Dasatinib SUN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (23

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej (n=258) wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%)
• Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem
• U 1% pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib, zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane
• U 1% tych pacjentów obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT:²⁴

• Pacjenci z hipokalemią lub hipomagnezemią
• Osoby z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT
• Osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny

Przed podaniem dazatynibu u pacjentów z grupy ryzyka należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.²⁵

Działania niepożądane związane z sercem

U pacjentów leczonych dazatynibem mogą wystąpić działania niepożądane związane z sercem, takie jak:²⁶

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk osierdziowy
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał serca (w tym zakończony zgonem)

Działania niepożądane związane z sercem występują częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów niewydolności serca.²⁷

Jeśli wystąpią objawy niewydolności serca, zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie alternatywnego leczenia CML. Po poprawie stanu klinicznego można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.) lub w zmniejszonej dawce w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.).²⁸

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie i przeprowadzić dokładną ocenę, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13.²⁹

Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.³⁰

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu. W niektórych przypadkach reaktywacja HBV prowadziła do ostrej niewydolności wątroby, piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.³¹

Zalecenia dotyczące postępowania:³²

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV u wszystkich pacjentów
• W przypadku dodatniego wyniku badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia WZW typu B przed rozpoczęciem terapii dazatynibem
• U pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV w trakcie leczenia dazatynibem również należy konsultować się ze specjalistami
• Nosiciele wirusa HBV leczeni dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV zarówno w trakcie leczenia, jak i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach oceniających dazatynib u dzieci i młodzieży obserwowano działania niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem.³³

U pacjentów z Ph+ CML-CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych po co najmniej 2 latach leczenia zgłoszono:

• Zdarzenia niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju u 6 (4,6%) pacjentów, w tym jedno o nasileniu ciężkim (opóźnienie wzrostu stopnia 3.)
• Obserwowane przypadki obejmowały: opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię

U dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią po maksymalnie 2 latach leczenia zgłoszono zdarzenia niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju u 1 (0,6%) pacjenta (osteopenia stopnia 1.).³⁴

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub innymi nieprawidłowościami w parametrach laboratoryjnych.³⁵

Zaleca się dokładne monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.³⁶

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Dasatinib SUN zawiera laktozę jednowodną w następujących ilościach:³⁷

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁸